Ils sont aux anges! - Texto em português: "O Síndrome de Angelman"

SÍNDROME DE ANGELMAN

CAUSA FREQUENTEMENTE NÃO RECONHECIDA DE
DEFICIÊNCIA MENTAL E EPILEPSIA

RELATO DE CASO

Cintia FRIDMAN, Fernando KOK, Aron DIAMENT, Célia P. KOIFFMANN

Publicaba em Arquivos de Neuro Psiquiatria
Volume 55 (2), p. 329-333, 1997.


RESUMO

Os autores descrevem um caso típico de síndrome de Angelman. A paciente apresenta atraso de desenvolvimento neuropscomotor deficiência mental, macrostomia, dentes espaçados, convulsões, ausência de fala, andar com a base alargada e instável, crises de risos. Os estudos citogenéticos e moleculares revelaram deleção do segmento 15q11q13 de origem materna, confirmando o diagnóstico clínico de síndrome de Angelman.

ABSTRACT

The authors describe the case of a typical Angelman syndrome patient. The proband presents developmental delay, mental retardation, macrostomia, wide-spaced teeth, seizures, absent speech, jerky gait and paroxysms of laughter. The cytogenetic and molecular studies showed a maternal deletion of 15q11q13. These results are in agreement with the clinical diagnosis of Angelman syndrome.


A síndrome de Angelman (AS) cuja incidência é estimada em 1/20 000 nascimentos7, foi primeiramente descrita por Harry Angelman em 19651, após o exame de três crianças que possuíam um conjunto de características comuns, como sulco horizontal na região occipital ao nascimento, microbraquicefalia, eletrencefalograma (EEG) anormal, deficiência mental (DM) grave, acessos de riso facilmente provocados, ataxia e língua protrusa. Inicialmente, essas crianças receberam a designação de "happy puppet" (marionete feliz) devido a seu andar característico e aspecto sorridente. Por ter sido considerado um nome pejorativo, essas crianças são atualmente designadas como portadoras de síndrome de Angelman.

As características clínicas para o diagnóstico da síndrome são: hipotonia (90%), atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM) (100%), DM grave (100%), ausência de fala (98%), convulsões (80%), ataxia (100%), acessos de riso (com ou sem desencadeamento aparente), micro e/ou braquicefalia (90%), macrostomia (75), prognatismo (95%), dentes espaçados (60%), sialorréia e protrusão de língua (70%), e, comparando-se com padrão familiar, redução da pigmentação cutânea. As convulsões iniciam-se por volta de 1 ano e meio de idade, podendo ser acompanhadas de febre; no início as crises podem mostrar-se de difícil controle medicamentoso mas, posteriormente, elas se mostram menos refratárias às drogas antiepilépticas. A maioria dos afetados começa a caminhar entre 3 e 4 anos de idade e a marcha é bastante características neurocomportamentais da doença sãohiperatividade, comportamento agressivo e distúrbios de sono7, 10, 22, 27.

Crianças com AS geralmente têm um pré-natal sem complicações no desenvolvimento; problemas para a alimentação e atraso do DNPM surgem no primeiro ano de vida28. A observação do comportamento é de grande ajuda para o diagnóstico de crianças de pouca idade, nas quais as características faciais ainda não são muito aparentes. Essas crianças têm um aspecto sorridente e feliz e com frequência dão gargalhadas em situações impróprias, como por ocasião de uma venopunctura. As risadas não são incontroláveis, sendo algumas vezes provocadas por estímulos mínimos. Observa-se também tendência para abanar as mãos em momentos de excitação e especial interese por -água, barulho e imagens refletidas em espelho. Algumas crianças conseguem comer sozinhas, ir ao banheiro durante o dia, se vestir com alguma ajuda e executar tarefas domésticas simples. Algumas ainda conseguem falar 3 ou 4 palavras e a maioria aprende a se comunicar por gestos ou sinais próprios. No entanto, nenhuma delas está apta para ter uma vida independente6.

O diagnóstico da AS é baseado na história, características clínicas, EEG típico3 (complexos de espícula'onda lenta 2-3 Hz, principalmente com o fechamento dos olhos) e resultados cromossômico e de DNA. Contudo, esse diagnóstico é difícil nos primeiros 2 ou 3 anos de vida. Segundo consenso26, o diagnóstico de AS é basicamente clínico e pode ser confirmado por testes genéticos em aproximadamente 80% dos casos. Indivíduos que tiverem história típica e apresentarem as características clínicas mais comuns devem realizar estudo cromossômico e de DNA à procura de alterações no segmento q11-q13 do cromossomo 15. Um teste genético positivo confirma o diagnóstico mesmo em indivíduos com sintomatologia clínica frustra, mas um resultado normal não exclui a possibilidade de AS. O julgamento do médico é crucial quando o teste genético é negativo e os achados clínicos sugerem o diagnóstico sindrômico26.

O diagnóstico diferencial mais comum é com a síndrome de Rett, uma doença neurológica que causa DM grave e ocorre apenas em meninas ; por apresentarem características comuns à paralisia cerebral inespecífica, à síndrome de Lennox-Gastaut, à encefalopatia crônica não evolutiva com DM, ao autismo infantil e à alfa-talassemia com DM de herança ligada ao X (ATR-X)26, estas entidades devem ser consideradas no diagnóstico diferencial de AS na infância.

Em 1987 foram detectados os primeiros casos de AS associados à deleção no cromossomo 15, compreendendo a mesma região cromossômica que se encontra deletada na maior parte dos pacientes com cíndrome de Prader-Willi14 (PWS), que se caracteriza por hipotonia, obesidade, hipogonadismo, atraso do DNPM. Nos pacientes com AS que apresentam delação do segmento 15q11-q13, esta sempre ocorre no cromossomo herdado da mãe13, 20.

Pacientes com PWS podem apresentar dissomia uniparental materna (dois cromossomos 15 provenientes da mãe e nenhum cromossomo 15 paterno) e pacientes com AS podem ser portadores de dissomia uniparental paterna (dois cromossomos 15 paternos e nunhum materno) 16, 25. Esses achados, juntamente com a observação do envolvimento da origem parental dos cromossomos deletados, são claras evidências da importância do mecanismo de imprinting genômico na etiologia das síndromes de Prader-Willi e Angelman17.

Na síndrome de Angelman, 75% dos pacientes resultam da deleção materna de novo da região 15q11-q13, apenas 2-3% dos casos apresentam dissomia uniparental paterna e o restante dos casos não apresenta alteração no cromossomo 15 detectável pelos atuais métodos de investigação9, 12, 15. Até o momento, poucos casos com AS e dissomia uniparental foram descritos 2, 8, 11, 16, 19, 24, sendo que alguns destes pacientes apresentavam quadro clínico mais frustro, com melhor capacidade de comunicação e deambulação. Há casos familiais que não apresentaram deleções no segmento 15q11-q13, sendo explicações possíveis para esse fato a ocorrência de uma mutação de ponto ou uma alteração no padrão de imprinting ou de delação ainda não identificada4, 23. O risco de se ter uma segunda criança com AS em famílias em que foi detectada deleção ou dissomia uniparental é muito baixo5.

Assim, a manifestação clínica da síndrome de Angelman é dependente ou do sexo do progenitor do qual se originou a deleção )mãe=, ou da ocorrência de dissomia uniparental paterna. A origem paterna das deleções na PWS, bem como a ocorrência de dissomis materna, sugerem que o(s) gene(s) de PWS está(ão) ativo(s) somente no cromossomo 15 paterno. Do mesmo modo, deleções maternas e dissomia paterna na síndrome de Angelman sugerem que o(s) gene(s) de AS está(ão) ativo(s) somente no cromossomo 15 materno21. O principal efeito de deleção ou dissomia, nas duas síndromes, é a perda de genes funcionais paternos na PWS e parda de genes funcionais maternos na AS. Além disso, a classe de pacientes que apresenta dissomia uniparental sugere que o(s) gene(s) que corresponde(m) ao(s) materno(s) em PWS e ao(s) paterno(s) em AS é normalmente silenciado pelo imprinting18.

A síndrome de Angelman é causa frequentemente não reconehcida de DM e epilepsia. Neste estudo descrevemos as características clínicas e comportamentais presentes em uma paciente típica, assim como os testes genéticos realizados para a confirmação do diagnóstico clínico.

RELATO DO CASO


ESS, feminino, branca, 9 anos de idade, primogênita de pais saudáveis, não consanguíneos, tendo a mãe 16 e o pai 26 anos por acasião da concepção. É acompanhada no ambulatório de Neurologia Infantil desde 3 anos e 4 meses de idade. A gestação e o parto transcorreram bem e seu peso de nascimento foi 3100g e estatura de 48cm. Os pais logo perceberam que a paciente era « molinha » e tinha dificuldade de sucção. Seu DNPM foi lento, tendo firmado a cabeça aos 13 meses, sentado com apoio aos 16 meses e arrastado-se somente com 2 anos e 9 meses ; não adquiriu marcha sem apoioç riso social presente a partir dos anos e desde então os pais notaram que ela estava sempre contente.

Com 2 anos e 8 meses começou a apresentar crises convulsivas tônicas de até 3 minutos de duração, que ocorriam até duas vezes ao dia. Foi medicada com carbamazepina e porteriormente clonazepam, tendo havido, dos 4 aos 6 anos e meio de idade, satisfatório contrôle das crises (tinha cerca de dois episódios por ano). Passou então a ter frequentes crises parciais motoras com perda da consciência afetando dimídio corporal direito (D), que chegaram a evoluir para estado de mal. Foi associado ácido valpróico e novamente obteve-se satisfatório contrôle das crises.

Antecedentes familiares - Irmã de 5 anos, normal. Tem, pelo lado paterno, 3 primas com DM e epilepsia e, pelo lado materno, 3 tias com problemas visuais graves, duas das quais com inteligência normal e uma com DM leve.

Exame físico - Crânio braquicefálico, com dimensões normais (PC 50,5cm, P50) ; presença de telecanto. Estrabismo divergente não paralítico e inclinação antimongolóide das pálpebras ; tem prognatismo, pálato ogival, dentes espaçados, macrostomia e macroglossia ; mantém a língua protrusa, com sialorréia (Fig. 1). Exame neurológico - DM profunda, sendo incapaz de obedecer ordens, não se comunica verbalmenteç mostra-se bem humorada e sorridente, dando gargalhadas sem motivoç engasga com facilidade ; pega objetos, mas não brinca com eles ; não consegue permanecer em pé sem apoio e anda somente com apoio, com a base de sustentação alargada ; há hipotonia muscular discreta e difusa, com reflexos presentes ; a visão e a audição encontram-se preservadas.

Exames complementares :
· EEG - (3a7m) : sonolência e sono induzido : surtos de pequenas espículas de projeção predominante na região parietal mediana ; à percussão plantar, acentuação das alterações. (5a5m) : sonolência induzida : traçado normal. (7a2m) : vigília ; surtos de ondas lentas irregulares de projeção difusa e de ondas lentas e espículas, de projeção nas regiões posteriores de ambos os hemisférios, predominando à D ; não houve modificação do traçado com abertura ou fechamento dos olhos.
· Tomografia Computadorizada do crânio TC (aos 4 e aos 6 anos) - Discreta atrofia córtico-subcortical.
· Estudo genético - Cariótipo : deleção do segemnto proximal do braço longo do cromossomo 15 [46,XX,del(15)(q11-q13)]. Os pais apresentaram caríotipo normal.
· Estudos de DNA - Realizados na paciente e seus pais por meio da análise de RFLPs (polimorfismo de tamanho de fragmentos de restrição(, com as sondas de DNA pML34 (loco D15S9), p189-1 (D15S13), p3-21 (D15S10) e pIR10-1 (D15S12) e análise de microssatélites através da técnica de PCR (locos D15S11, D15S13 e GABRB3) mostraram que a paciente possui perda de material genético de origem materna correspondente aos locos investigados.

DISCUSSÂO


A paciente apresenta quadro clínico típico da síndrome de Angelman7, 26, tendo como características marcantes atraso do DNPM, deficiência mental severa, convulsões, ausência de fala, crises de risadas aparentemente sem motivo, andar atáxico, macrostomia e dentes espaçados. As análises citogenética e molecular evidenciaram a deleção intersticial do cromossomo 15, no segmento 15q11-q13, confirmando a suspeita clínica.

O estudo genético, que visa o diagnóstico e o aconselhamento para pais e familiares dos afetados por AS, compreende o estudo cromossômico com técnicas de bandamento de alta resolução e de hibridação in situ que detectam deleções do segmento 15q11-q13. Em pacientes que tenham deleção, o estudo de DNA permitirá definir a origem parental da mesma. Nos casos de AS que tiverem estudo citogenético normal, a análise do DNA tornará possível diagnosticar os raros casos de dissomia uniparental. Em aproximadamente 80% dos pacientes o diagnóstico pode ser confirmado com os testes de laboratório que detectam deleção ou dissomia uniparental e, nesses casos, o risco de recorrência é baixo (cerca de 1%). Nos 20% restantes, que compreendem casos familiais e/ou aqueles em que não houve detecção de delação ou dissomia, o aconselhamento genético se torna complexo, pois não é conhecida a causa genética e o risco de recorrência é de 50%25.

Tendo em vista a grande frequência com que a AS é encontrada na população geral e a ausência de publicações em nosso meio a respeito dessa patologia, cremos que a AS vem sendo subdiagnosticada. Os achados de EEG típicos de AS podem não estar presentes no início da doença e o seu reconhecimento exige familiaridade com a doença. Os profissionais de saúde devem, portanto, estar aptos a identificar as características clínicas e comportamentais da AS e familiarizados com os exames que permitam confirmar esse diagnóstico, para assim poder dar a necessária orientação à família.

Nota - Foi porposto, recentemente, um primeiro gene candidato para síndorme de Angelman através do estudo em pacientes que não apresentaram deleção, dissomia ou mutações no processo de imprinting. Nesses pacientes verificaram-se mutações no gene UBE3A, que codifica o complexo E6'AP envolvido no processo de ubiquitinação (Kishino et al. Nature Genetics 1997 ;15, Matsuura et al. Nature Genetics 1997 ;15).

Agradecimentos - O presente trabalho foi realizado com suporte financeiro da FAPESP e do CNPq.

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© Michel Marcotte, 1997

Escreva-nos : angelman@mygale.org

Última actualização : Le vendredi 4 juillet 1997
URL: http://www.mygale.org/02/angelman/portug03.htm
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