ÉVOLUTION DU SYNDROME D'ANGELMAN
Le Syndrome d'Angelman n'est habituellement pas diagnostiqué à la naissance ou chez le nourrisson, étant donné que ses manifestations dans les premiers mois de la vie ne sont pas spécifiques. Dans la première enfance, cependant, on voit apparaître les éléments caractéristiques du syndrome et l'on soupçonne le diagnostic à cause des caractéristiques physiques et du comportement de l'enfant. Voici ce qu'on peut dire en ce moment du développement de l'enfant atteint depuis la période prénatale jusqu'à l'âge adulte.
Période prénatale
La période prénatale est en général normale. On a signalé des taux abaissés ou élevés d'oefoetoprotéine sérique chez la mère, mais ceci semble être une coïncidence. Les mouvements foetaux semblent normaux, bien que la mère note souvent que ces mouvements sont particulièrement vifs. La croissance in utero semble normale. Il n'y a pas d'antécédents de prise de médicaments ou d'exposition à des substances toxiques.
Naissance
La naissance, le poids à la naissance et les différents paramètres selon l'âge de la gestation semblent normaux. Le taux des complications obstétricales n'est pas anormalement élevé, et l'Apgar ainsi que les autres caractéristiques néonatales sont normaux. Le périmètre crânien est normal, et la conformation de la tête est également normale. Rarement, il y a un certain degré d'aplatissement de la partie postérieure du crâne. Les malformations à la naissance, comme les cardiopathies congénitales, le spina bifida, le bec-de-lièvre et la fente palatine, ne sont pas plus fréquentes que dans une population témoin.
Première enfance
Le diagnostic de syndrome d'Angelman est rarement porté durant cette période, bien qu'on puisse dès lors noter certaines anomalies du comportement et de l'aspect physique qui permettent d'évoquer le diagnostic.
Les difficultés d'alimentation sont fréquentes et se manifestent habituellement sous la forme de difficultés de la succion ou de la déglutition. Certains enfants atteints du syndrome ne semblent pas intéressés par la nourriture. Ils peuvent avoir une protrusion anormale de la langue ou une salivation excessive, qui sont souvent attribuées à une incoordination de la motricité orale. Les régurgitations fréquentes sont souvent mises au compte d'une mauvaise tolérance du lait employé. La fréquence des régurgitations fait penser dans certains cas à un reflux gastro-oesophagien, ce qui est parfois confirmé mais est rarement important. Les troubles de l'alimentation peuvent conduire à une perte de poids ou à un retard du développement staturo-pondéral entraînant de fréquentes consultations chez le médecin.
Les enfants atteints du syndrome d'Angelman sourient précocement et, entre 3 et 6 mois, gazouillent souvent de façon exagérée. Leur jovialité excessive peut s'accompagner d'une protrusion de la langue, qui semble parfois plus grosse que normalement. Il n'y a pas d'anomalies bien définies du faciès, mais, dans 30 à 50 p. 100 des cas, il peut y avoir un strabisme. Le tonus musculaire peut être diminué, bien que ceci ne soit pas habituellement marqué. Les retards du développement moteur sont habituellement évidents entre 6 et 12 mois, l'enfant ne manifestant aucune propension à se traîner ou à s'asseoir. On évoquera chez certains enfants une forme légère de paralysie cérébrale, étant donné surtout que les réflexes ostéotendineux (rotuliens en particulier) sont presque toujours très vifs. Les mouvements de la partie supérieure du corps peuvent être saccadés ou trémulants, ce qui empêche parfois l'enfant de s'asseoir ou d'avoir d'autres types de mouvements nécessitant l'équilibre du tronc.
Une minorité d'enfants atteints présentent des convulsions avant l'âge de 12 mois. Ces convulsions peuvent être importantes, avec anomalies de l'électroencéphalogramme, et elles nécessitent souvent des médicaments divers. Bien que la circonférence de la tête soit normale à la naissance, on constate un ralentissement de la croissance de ce paramètre de telle sorte que, entre 6 et 12 mois, on s'inquiète en général du fait que la tête est anormalement petite (microcéphalie).
Entre 1 an et 3 ans
À cet âge, le retard du développement est évident et provoque habituellement l'intervention des médecins. Le périmètre crânien peut indiquer alors une microcéphalie certaine ; l'apparition de convulsions peut par ailleurs attirer l'attention sur les dimensions restreintes de la tête et le retard de croissance. Les convulsions ne rappellent habituellement pas le grand mal et on les désigne souvent du qualificatif de «légères» ; elles peuvent être difficiles à reconnaître. L'électroencéphalogramme est habituellement anormal avec souvent des ondes élargies, lentes et pointues évoquant des convulsions complexes ou un trouble organique grave du développement du cerveau. En dépit des anomalies de l'électroencéphalogramme, les autres paramètres neurologiques sont souvent normaux. L'examen du cerve4au par résonances magnétique ou tomodensitométrie ne permet pas de mettre en évidence d'anomalies significatives mais peut révéler une atrophie moyenne ou modérée du cortex cérébral. Les tests sanguins et urinaires ne montrent aucune anomalie métabolique. Les biopsies musculaires sont normales, de même que les épreuves de la conduction nerveuse et les autres épreuves neuromusculaires.
On a accordé beaucoup d'attention au comportement des enfants atteints du syndrome d'Angelman à cet âge. Les petits malades sont souvent très excitables, présentent une hypermotricité et semblent en perpétuel mouvement. Plusieurs ont tendance à garder toujours leurs mains ou leurs jouets dans la bouche, ce qui, avec la protrusion de la langue et l'hypersalivation, leur donne un aspect particulier. Durant les périodes d'énervement, ils peuvent rire d'une façon exagérée en levant leurs bras et en faisant des mouvements comme s'ils envoyaient la main. Cet état d'hypermotricité s'accompagne d'une diminution de la capacité d'attention, si bien qu'il est difficile de garder un enfant atteint intéressé à quelque chose pendant plus de quelques minutes à la fois.
C'est durant cette période que les troubles du langage apparaissent. Les enfants atteints semblent comprendre et réagissent au contact avec les autres, mais leur babillage reste élémentaire, s'accompagnant de cris périodiques non significatifs. Ils peuvent sembler utiliser un ou deux mots, mais ils les prononcent à tort et à travers sans raison.
De 3 à 8 ans
Les mesures destinées à amener l'enfant à marcher constituent un des éléments importants de cette période. Vu le caractère saccadé de leurs mouvements et leur hypotonie, les enfants atteints du syndrome marchent tardivement. Lorsqu'ils essaient de s'asseoir et de marcher, de nombreuses difficultés peuvent apparaître. Certains enfants sont si ataxiques et présentent tellement de soubresauts qu'on ne peut tout simplement pas obtenir qu'ils marchent avant qu'ils deviennent plus vieux et soient capables de s'adapter aux soubresauts qu'ils présentent. Toutefois, certains marchent dès l'âge de 2 ou 3 ans, car il y a de grandes différences dans le degré d'ataxie et d'instabilité d'un malade à l'autre. Les difficultés de la marche conduisent souvent le malade dans un service d'orthopédie, surtout dans les cas où l'on a évoqué au préalable la possibilité d'une paralysie cérébrale.
Les enfants atteints peuvent poser à cette époque des problèmes de traitement, bien que les convulsions soient habituellement peu importantes. Elles peuvent cependant être fréquentes et quelque peu résistantes aux anticonvulsivants, ce qui amène à modifier fréquemment la médication et à recourir aux neurologues d'une façon répétée. Il en découle des électroencéphalogrammes fréquents, des dosages d'anticonvulsivants dans le sérum et d'autres tests ou traitements longs et coûteux. Certains enfants, qui n'ont jamais eu de convulsions auparavant, peuvent commencer à en présenter à cet âge. Vers 8 ans, la plupart des sujets atteints qui vont faire des convulsions ou en ont déjà présentées. Ceux qui n'en font pas sont la minorité, même s'ils continuent à avoir des électroencéphalogrammes très anormaux.
Durant cette période, l'éducation du malade se poursuit habituellement dans un contexte scolaire. Certains des enfants en arrivent à être raisonnablement propres, mais on n'obtient à cet égard des résultats qu'avec beaucoup de patience et un programme parfaitement au point. Plusieurs enfants peuvent ne pas devenir complètement propres pendant cette période. Certains d'entre eux peuvent être habitués à aller à la toilette à des moments bien précis mais sans être complètement continents dans l'intervalle. La physiothérapie et l'ergothérapie sont habituellement nécessaires à l'école. Les activités autonomes, comme manger et s'habiller, font l'objet d'une grande attention et sont souvent compromises par les saccades et les trémulations des mouvements (bien que ces mouvements puissent s'améliorer plus tard dans l'enfance).
Les troubles du sommeil sont fréquents, et il est habituellement nécessaire d'aménager spécialement la chambre de l'enfant pour la rendre non dangereuse. Les lits peuvent être bas ou les matelas placés directement sur le sol. Certaines familles construisent des lits comportant des côtés élevés munis de portes. Étant donné leur hyperactivité motrice, les enfants risquent de se blesser en tombant ou en se frappant sur les meubles. Les troubles du sommeil peuvent causer des difficultés dans certaines familles, et certains enfants atteints du syndrome reçoivent des sédatifs pour faciliter le sommeil. Ces médicaments ne sont toutefois pas recommandables d'une façon générale. Par ailleurs, on utilise souvent des portes coupées ou d'autres types de subdivision d'une pièce pour limiter le territoire où s'exerce l'activité des enfants atteints du syndrome.
De 8 à 15 ans
Durant cette période, la plupart des difficultés déjà décrites continuent avec toutefois une tendance à l'amélioration au fur et à mesure que l'enfant se développe. Il semble ne pas y avoir d'aggravation de l'état neurologique des enfants atteints, et ceux-ci continuent d'apprendre, mais à un rythme plus lent que les sujets normaux. Pendant l'adolescence, la maturation sexuelle se produit même si elle peut être retardée d'une à trois années. Les menstruations surviennent chez la fille, de même que la pilosité axillaire et pubienne et le développement des seins mais plus lentement que chez l'enfant normal.
Le suivi médical à cet âge, si le diagnostic de syndrome d'Angelman n'a pas été porté, est avant tout le fait du neurologue ou bien à cause des convulsions et de leur traitement ou bien à cause de l'arriération mentale sévère. Ayant de nombreuses épreuves diagnostiques plus tôt, les enfants à cet âge ont moins de chances d'être soumis à des tests, de telle sorte que le diagnostic du syndrome peut ne pas être porté durant cette période.
À partir de 15 ans
Les possibilités de développement des enfants atteints chez qui le diagnostic a été porté dans les premières années de la vie sont encore en grande partie inconnues, les données sur l'évolution à long terme de la maladie n'étant pas suffisantes pour le moment. On connaît l'évolution d'un certain nombre de sujets décrits dans les publications médicales, mais il faut se rappeler que les malades dont le cas a été publié sont en général les plus gravement atteints au point de vue neurologique. Dans les documents accessibles, le quotient intellectuel est resté très bas. Le langage n'est apparu dans aucun des cas, bien qu'il soit nécessaire de reconnaître que l'aspect réceptif du langage et la communication non verbale soient souvent plus développés que le langage expressif. Les jeunes adultes atteints du syndrome continuent à apprendre, et il ne semble pas que leur capacité mentale et leur état physique se dégradent d'une façon significative avec le temps.
La santé physique des sujets atteints semble relativement bonne. Les convulsions peuvent être maîtrisées avec les médicaments anticonvulsivants et, dans certains cas, ces médicaments peuvent être interrompus au début de l'âge adulte. Les maladies comme la pneumonie et les infections courantes ne semblent pas plus fréquentes chez ces malades, et leur durée de vie n'est pas remarquablement plus courte que celle des sujets témoins. Il n'existe pas de table actuarielle pour les enfants atteints du syndrome d'Angelman dans l'état actuel des choses. À l'Université de la Floride, on connaît une femme de 54 ans atteinte du syndrome et un certain nombre de malades qui sont dans la trentaine.
SITUATIONS PARTICULIÈRES
Hypopigmentation
La peau est habituellement très peu pigmentée et par conséquent sensible aux rayons du soleil, de telle sorte qu'il est important de la protéger avec un écran solaire lorsque l'enfant a des activités à l'extérieur. Les cheveux sont blonds ou pâles, et les yeux sont souvent bleu pâle. Parfois, l'enfant atteint est si peu pigmenté qu'on pense d'abord à une forme légère d'albinisme. La rétine peut également avoir un aspect dépigmenté et évoquer celle des albinos (Dickinson et coll., 1990). On n'a pas encore expliqué l'hypopigmentation dans cette affection, mais il semble qu'elle soit un reflet de la migration insuffisante des cellules pigmentaires embryonnaires (qui proviennent de la crête neurale) jusqu'à la surface du corps. Ce ne sont pas tous les enfants atteints du syndrome d'Angelman qui sont franchement hypopigmentés, mais on peut dire de tous qu'ils ont un teint plus clair que leurs parents, quelle que soit leur origine ethnique ou raciale. Quelques enfants atteints ont des cheveux et des yeux colorés tout en ayant une peau remarquablement peu pigmentée. Par ailleurs la peau est normale : sa texture est normale de même que son extensibilité, et elle ne comporte pas de taches de naissance inhabituelles. La guérison des plaies et des éraflures se fait normalement sans tissu cicatriciel excessif ; il n'y a pas de tendance aux infections ni de manifestations hémorragiques.
Troubles oculaires
Le strabisme constitue l'anomalie oculaire la plus fréquente dans cette affection. De fait, il y a strabisme convergent ou divergent chez plus de 50 p. 100 des enfants atteints. La raison de ce phénomène est inconnue, si ce n'est qu'il faut se rappeler que, dans le syndrome apparenté de Prader-Willi, il y a croisement incomplet des fibres des nerfs optiques. On sait que les nerfs optiques normaux s'entrecroisent en grand nombre juste derrière l'œil à un endroit dénommé chiasma optique. Chez l'enfant atteint de syndrome de Prader-Willi, il y a moins de fibres optiques qui s'entrecroisent à cet endroit (Creel et coll., 1986). Il pourrait bien y avoir également moins de fibres optiques qui s'entrecroisent chez les enfants atteints du syndrome d'Angelman, mais ceci n'a pas encore été étudié. Le traitement du strabisme dans cette maladie se fait de la même façon que chez les autres enfants : il faut d'abord un bilan ophtalmologique, puis on corrige les troubles visuels existants ; on envisage la mise en place d'un couvre-œil et, si nécessaire, une réinsertion chirurgicale des muscles extra-oculaires pour régulariser les mouvements des yeux. Il faut reconnaître que l'acuité visuelle n'a pas été systématiquement étudiée chez les enfants atteints, mais notre expérience nous permet de dire que plusieurs d'entre eux sont myopes et que ceux qui sont capables de porter des verres peuvent en bénéficier.
À part l'hypopigmentation («albinoïde») de la rétine, la plupart des enfants atteints du syndrome d'Angelman ont des milieux intra-oculaires normaux, c'est-à-dire sans cataracte ni glaucome, sans dégénérescence rétinienne ni atrophie des nerfs optiques. Un petit nombre d'entre eux peuvent présenter un certain degré d'atrophie ou d'hypoplasie du nerf optique. Les quelques électrorétinogrammes pratiqués ont donné en général des résultats normaux, et l'on peut dire que les anomalies de la rétine et du nerf optique semblent congénitales et sans relation avec une diminution ou une détérioration de la vision. Même si plusieurs maladies comportant de l'ataxie s'accompagnent de nystagmus, on ne voit pas cette anomalie dans le syndrome d'Angelman.
Anomalies de la marche et problèmes orthopédiques
La grande majorité des enfants atteints ont une démarche anormale qui peut être qualifiée de modérée à importante. Les enfants légèrement atteints peuvent avoir une démarche presque normale. Il peut y avoir un certain degré de marche sur les orteils ou une sorte de boiterie au moment où le pied frappe le sol. Ceci peut s'accompagner d'une tendance pour le sujet à se pencher en avant quand il marche et à lever les bras (certains donnent presque l'impression de courir). Chez ces enfants, l'équilibre et la coordination ne semblent pas constituer une difficulté importante. D'autres enfants sont raides comme des robots ou présentent des mouvements involontaires importants à la marche. Certains, qui se traînent relativement bien, peuvent devenir raides comme des barres et sembler très anxieux quand on les place en position debout. Le corps et raide, et l'ataxie tronculaire (c'est-à-dire une ataxie dans laquelle le corps entier semble perdre son orientation dans l'espace) aboutit à une démarche bizarre et saccadée avec hypercorrection considérable des mouvements et instabilité. Les jambes sont écartées ; les pieds sont plats et tournés vers l'extérieur (c'est-à-dire en pronation et en valgus). Dans certains cas, la posture lors de la marche semble comporter une lordose lombaire légère avec un mouvement vers l'avant du bassin et un certain fléchissement des genoux. Chez les enfants gravement ataxiques, la marche est très difficile et peut ne pas survenir avant l'âge de 6 à 8 ans.
L'examen médical peut conduire au diagnostic de paralysie cérébrale, qui expliquerait la démarche anormale, d'autant plus que les réflexes ostéotendineux sont constamment exagérés et que le tonus musculaire semble augmenté ou diminué selon le moment de l'examen et l'état affectif de l'enfant. Habituellement, il y a un certain degré de faiblesse musculaire. Un petit nombre d'enfants atteints doivent porter des orthèses pour marcher ou subir des interventions orthopédiques destinées à rectifier la position des pieds. Étant donné les différences importantes du degré de l'ataxie, les décisions pour ce qui est du traitement ou de la réadaptation doivent être individuelles. En dépit des problèmes liés à l'instabilité, plus de 90% des sujets atteints apprennent à marcher.
Il peut apparaître une scoliose pendant l'adolescence : celle-ci constitue un problème chez un petit nombre d'adultes porteur du syndrome d'Angelman qui ne marchent pas et ont besoin d'un fauteuil roulant ou qui ont une démarche très rigide. La scoliose n'est pas liée à des anomalies anatomiques de la colonne et peut être vraisemblablement traitée de la façon habituelle comme d'autres formes de scoliose dorsale avec rotation par mise en place d'un corset dès les premières manifestations et le redressement chirurgical dans les cas graves. Il faut avouer toutefois qu'il existe peu de données en ce moment sur le traitement de la scoliose chez les enfants plus âgés atteints du syndrome d'Angelman.
Motricité et oralité
Les enfants qui ont un syndrome d'Angelman sont bien connus pour tout mettre dans leur bouche. Durant la première enfance, ils sucent fréquemment leurs mains et parfois leurs pieds. Plus tard, la plupart de jeux d'exploration comportent constamment des phases orales prolongées, avec mastication des jouets et des objets. La langue est probablement de forme et de taille normale, mais, chez 30 à 50 p. 100 des malades, la protrusion persistante et anormale de celle-ci constitue un élément caractéristique. Certains semblent avoir une grande bouche et une mandibule proéminente, ce qui donne un aspect particulier au visage. Ces anomalies pourraient bien être acquises et causées par l'activité motrice exagérée de la bouche.
Les dents peuvent être plus petites que normalement et largement espacées, surtout les incisives inférieures. Certains enfants atteints ont cependant des dents normalement implantées. L'émail des dents semble normal et les gencives se développent normalement. La carie dentaire n'est pas plus fréquente dans cette affection que dans les autres formes d'arriération mentale.
Les caractères de la protrusion de la langue sont très variés. Chez certains malades, cette protrusion est constante et s'accompagne ou non de salivation excessive, selon que la bouche est en même temps ouverte ou fermée. Chez d'autres, la protrusion n'est que légère et ne dépasse pas la ligne d'occlusion des dents. Dans certains cas, la protrusion ne se voit que durant les épisodes de rire. Plusieurs enfants atteints, même ceux chez qui le rire est exagéré, n'ont pas de protrusion anormale de la langue. Certains enfants qui ont une protrusion dans le jeune âge ne présentent plus celle-ci plus tard dans l'enfance (certains de ces enfants se sont d'ailleurs améliorés grâce aux traitements de la motricité buccale). Chez les enfants atteints qui ont une protrusion persistante, l'anomalie persiste se prolonge durant toute l'enfance et pendant la vie adulte.
Manifestions digestives
Les problèmes d'alimentation sont courants durant l'enfance mais la plupart se règlent vers l'âge de deux ans (voir le paragraphe sur l'alimentation dans la section intitulée «Première enfance» ci-dessus). L'incapacité de téter convenablement est parfois mise au compte du désintérêt que manifeste l'enfant pour la nourriture, mais ce phénomène est rarement aussi grave que dans le syndrome de Prader-Willi. Les fréquents mouvements de protrusion de la langue repoussent la nourriture hors de la bouche et ils sont parfois attribués à des séquelles de paralysie cérébrale. Les régurgitations sont parfois si persistantes qu'une consultation en gastroentérologie s'impose : celle-ci met habituellement en évidence un degré léger ou modéré de reflux gastr-oesophagien. La plupart des cas de reflux gastr-oesophagien répondent au traitement médical (y compris la mise en position assise durant et après le biberon), mais certains enfants ont un reflux important qui nécessite un intervention chirurgicale pour resserrer et améliorer le fonctionnement de la région gastr-oesophagienne. La digestion semble normale, de même que la sécrétion acide de l'estomac; i l n'a pas été signalé d'anomalies du fonctionnement du foie, de la vésicule biliaire et du pancréas dans le syndrome d'Angelman. Un petit nombre de sujets atteints présentent une constipation chronique, qu'on peut habituellement traiter par des apports d'eau et de fibres en quantité suffisante et par le recours à des émollients des selles ou à d'autres modalités thérapeutiques comme les suppositoires de glycérine.
Convulsions
Il faut s'attendre à ce que l'enfant atteint ait un type ou un autre de convulsions avant l'adolescence. Les publications médicales laissent croire que plus de 90 p. 100 des sujets ont des convulsions, mais ce chiffre peut être le résultat d'une surestimation étant donné que les enfants atteints qui ont des convulsions ont plus de chances de faire l'objet d'une publication que les autres. Certains présentent des convulsions dès l'âge de 5 mois et, chez la plupart des sujets, le début se produit avant l'âge de 1 à 3 ans. La première convulsion est parfois provoquée par un épisode fébrile, ou elle peut être spontanée, se manifestant par des mouvements cloniques et des spasmes des membres ou par un épisode d'inconscience ou une chute. Parfois, les convulsions sont difficiles à identifier puisqu'elles ne comportent que des mouvements périodiques des yeux ou de brefs épisodes de fixation du regard. Elles sont également difficiles à reconnaître parce que l'enfant atteint est inattentif et qu'on considère comme normal qu'il ait des mouvements subits ou des tremblements. En cas de doute, sur la nature convulsive ou non d'un épisode, l'électroencéphalogramme est de peu de secours puisqu'il peut être gravement anormal, qu'il y ait ou non des convulsions. Dans le syndrome d'Angelman, l'électroencéphalogramme anormal comporte habituellement des ondes lentes symétriques de voltage élevé, qui sont surtout marquées dans les régions pariéto-occipitales et qui s'accompagnent de paroxysmes de pointes lentes qui ressemblent beaucoup aux anomalies électroencéphalographiques qu'on voit dans les autres formes de convulsions. Lors de l'électroencéphalogramme, les caractéristiques du tracé sont surtout visibles pendant les périodes de fermeture des yeux. (Boyd et coll., 1988).
Quel est le meilleur traitement des convulsions dans le syndrome d'Angelman ? Il n'y a pas de consensus scientifique à cet égard, mais certaines modalités de traitement sont plus fréquentes dans cette affection. Les médicaments anticonvulsivants utilisés pour le traitement du petit mal (acide valproïque, clonazépam, etc.) y sont plus fréquemment employés que ceux auxquels on recourt pour le traitement du grand mal (diphénylhydantoïne, phénobarbital, etc.). Il est préférable de recourir à un seul médicament, mais il est souvent très difficile de faire disparaître complètement les convulsions. Les parents des malades et les médecins s'interrogent souvent sur l'opportunité de traiter vigoureusement les convulsions par des doses plus élevées de médicaments ou par des combinaisons médicamenteuses. On aboutit d'habitude à un compromis entre les risques des effets secondaires des doses importantes ou des combinaisons médicamenteuses et les risques que comporte un épisode convulsif de temps à autre.
Rire et bonne humeur
On ne sait pas pourquoi le rire est si persistant dans le syndrome d'Angelman. On comprend mal d'ailleurs le rire chez les sujets normaux tant ou point de vue psychologique que neurophysiologique, et l'on ne connaît pas de centre du rire dans le cerveau. Il y a bien une forme d'épilepsie qui s'accompagne de rires (épilepsie «gélastique»), mais ce n'est pas ce que les enfants atteints du syndrome d'Angelman présentent puisque les convulsions dans cette affectation n'entraînent pas ou ne s'accompagnent pas de rires. Les études du cerveau des sujets atteints (le plus souvent par IRM ou tomodensitométrie), n'ont révélé aucune anomalie focale laissant croire qu'il y a chez ces sujets une malformation ou une anomalie cérébrale à l'origine du phénomène. Le rire dans cette maladie semble avant tout un phénomène d'expression motrice, et la plupart des réactions aux stimuli, qu'ils soient physiques ou mentaux, s'accompagnent de rires ou de mimiques du visage évoquant le rire (William et Frias, 1982). Il est évident que les enfants atteints ont des émotions comme les autres enfants, mais leur répertoire d'expressions semble souvent se limiter aux comportements et aux gestes qui expriment habituellement le bonheur.
La première manifestation du phénomène peut se produire entre 1 et 3 mois, c'est-à-dire à l'époque où l'enfant normal commence à sourire. Le gloussement et le sourire constant apparaissent bientôt, mais le roucoulement et le babillage surviennent tardivement ou sont peu abondants. Plus tard, différents types de mimiques ou de comportements dominent la personnalité apparente du jeune enfant. Seul un petit nombre des sujets atteints rient aux éclats d'une façon paroxystique ou contagieuse, et ce rire particulièrement remarquable perturbe souvent les classes ou garde l'entourage éveillé la nuit. Plus souvent encore, les mimiques joyeuses et l'apparente bonne humeur sont les seules manifestations qui soient présentes, ce qui fait que les enfants atteints sont toujours souriants sur les photographies de famille. Pour un certain nombre de malades, la tendance à la bonne humeur est variable, et la personnalité peut se manifester de façon prédominante sous forme d'irritabilité et d'hyperactivité. Les pleurs, les cris, les vociférations ou les sons gutturaux de courte durée sont alors plus remarquables que la tendance à la bonne humeur. Tous ces comportements se manifestent parfois sur un fond de calme qui s'explique par l'absence de tout langage significatif.
Croissance physique
La croissance avant la naissance et les mensurations lors de celle-ci sont normales. Pendant les deux premières années, la taille peut descendre progressivement dans les percentiles les plus bas, mais il y a rarement nanisme. La taille définitive chez l'adulte a été de 4 pieds et 9 pouces à 5 pieds et 10 pouces dans une série de 8 adultes (Williams, données non publiées). Il y a évidemment des facteurs familiaux qui influencent la croissance des enfants atteints de syndrome d'Angelman. Les dimensions de la tête sont habituellement inférieures de 2 ou 3 ans à celles des sujets normaux, même si le périmètre crânien est normal dans les six premiers mois. De plus, certains enfants atteints ont un aplatissement prononcé de la partie postérieure de la tête en plus de leur microcéphalie. Chez ces enfants, il peut y avoir un pli ou une dépression à l'arrière de la tête. Cette dépression a été désignée sous le nom de sillon horizontal il y a un bon nombre d'années (Angelman, 1965). Il ne faut pas confondre ce phénomène avec la dépression normale qui surplombe les protubérances occipitales à la partie postérieure de la tête. Rarement, l'enfant atteint du syndrome a un périmètre crânien normal et une taille élevée.
GÉNÉTIQUE DU SYNDROME D'ANGELMAN
Anomalies du chromosome 15 et rapports avec le syndrome de Prader-Willi
On sait maintenant que l'anomalie génétique à l'origine du syndrome d'Angelman est portée par le chromosome 15 (Magenis et coll., 1990). Tout sujet a deux chromosomes 15, c'est-à-dire un provenant de chaque parent. Chez la plupart des enfants atteints du syndrome, on peut mettre en évidence une anomalie en examinant directement les chromosomes 15 au microscope (on parle alors de karyotype) ou en recourant aux techniques du diagnostic moléculaire par examen de l'ADN des chromosomes (Knoll et coll., 1990). À noter toutefois qu'on n'a trouvé aucune anomalie sur le chromosome 15 de 10 à 20 p. 100 des enfants atteints ; dans ces cas, il se pourrait que l'anomalie soit si petite qu'on ne puisse pas l'identifier avec les techniques actuelles. Ainsi, des résultats normaux ou négatifs de l'étude des chromosomes ou de l'ADN moléculaire ne signifient pas nécessairement que l'enfant n'a pas un syndrome d'Angelman.
L'étude des chromosomes montre habituellement la délétion d'un segment de la portion proximale du long bras du chromosome (voir le schéma). L'étude habituelle des chromosomes (appelée parfois étude au Giemsa ou des bandes colorées au Giemsa) peut ne pas révéler cette délétion segmentaire vu que le segment est trop petit pour être mis en évidence par cette technique. On recourt alors à une technique spéciale qui consiste d'abord à étirer le chromosome de telle sorte qu'on puisse l'examiner mieux. On parle alors d'études chromosomiques à haute résolution ou en prométaphase. On peut également recourir à d'autres techniques chromosomiques plus délicates, et il ne faut pas hésiter à s'adresser à des laboratoires qui connaissent bien l'anomalie chromosomique du syndrome d'Angelman. La plupart des grands laboratoires médicaux peuvent maintenant effectuer cette étude.
Le schéma ci-dessus montre le dessin d'une paire de chromosomes 15 ainsi que la représentation schématique de l'un d'entre eux. Les deux lignes horizontales à gauche du diagramme correspondent aux limites des régions q11-13. À droite sont inscrits les ADN marqueurs dont on sait qu'ils résident dans la région q11-13 (i.e. IR39d). À noter que «cen» n'est pas un ADN marqueur mais désigne le centromère.
L'étude moléculaire peut de même mettre en évidence les régions manquantes de l'ADN localisées dans la zone du chromosome représenté. En utilisant de courts segments d'ADN dont on sait qu'ils font déjà partie de cette région du chromosome 15, on peut étudier l'ADN de l'enfant atteint (habituellement en même temps que celui de ses parents) dans le but de vérifier s'il manque des segments dans l'ADN du chromosome 15 de l'enfant. Avec cette méthode, on a pu montrer que certains sujets atteints du syndrome d'Angelman ont des délétions relativement petites alors que d'autres malades ont des délétions d'ADN relativement importantes. Il est intéressant de noter que tous les malades semblent avoir néanmoins des caractères cliniques semblables, mais des recherches plus poussées sont nécessaires à cet égard. Les tests de biologie moléculaire sont actuellement pratiqués dans les seuls laboratoires de recherche mais ils pourront être accessibles à des fins de diagnostic général dans un avenir rapproché.
Les études chromosomiques et moléculaires ont permis des constatations fort intéressantes. Il a été découvert par exemple que, lorsqu'un enfant atteint du syndrome d'Angelman a une délétion du chromosome 15, le chromosome touché provient toujours de la mère (Knoll et coll., 1989). Pourtant, quand on étudie les chromosomes des mères de ces enfants, on constate que leurs chromosomes 15 sont tout à fait normaux. Apparemment, c'est pendant le développement de l'ovule chez la mère que le chromosome 15 fait l'objet dune mutation ou d'une délétion par blessure. Si le chromosome anormal n'est présent que dans un ovule de la mère, il est compréhensible qu'il ne soit pas détecté par l'étude chromosomique habituelle du sang de la mère. D'autres études ont révélé que, lorsque le chromosome 15 atteint de délétion provient du père (la délétion se produisant dans un spermatozoïde pendant la spermatogenèse), c'est un autre syndrome génétique qui survient, qu'on connaît sous le nom de syndrome de Prader-Willi (Butler et coll., 1986). Cette maladie ne ressemble pas au syndrome d'Angelman au point de vue clinique et se caractérise par de l'obésité, une forme légère de déficience mentale, une petite taille et certaines autres caractéristiques. Les enfants atteints du syndrome de Prader-Willi parlent facilement et n'ont que rarement des convulsions et une démarche instable. Puisque ce sont les mêmes régions du chromosome 15 qui sont anormales dans le syndrome d'Angelman et dans celui de Prader-Willi, on peut considérer les deux affections comme reliées.
On a récemment constaté qu'un enfant atteint du syndrome n'avait pas de chromosome 15 de sa mère mais plutôt deux chromosomes du père (Malcolm et coll., 1991). Dans ce cas, on pense que le syndrome d'Angelman s'est produit chez cet enfant parce qu'il a manqué d'une information génétique apportée par le chromosome 15 de la mère. Dans certains cas de syndrome de Prader-Willi, on a constaté l'inverse : les deux chromosomes 15 provenaient de la mère (Nicholls et coll., 1989). Lorsque de telles situations se produisent dans le syndrome d'Angelman et dans le syndrome de Prader-Willi, on parle de disomie (deux chromosomes) uniparentale (provenant d'un seul parent).
Nous ne connaissons pas précisément les gènes qui causent le syndrome d'Angelman, mais il faut espérer que les progrès de la science mettront bientôt en évidence la cause génétique fondamentale de la maladie, ce qui permettra enfin un traitement efficace et la prévention des anomalies présentes dans les syndromes d'Angelman et de Prader-Willi.
Diagnostic prénatal et conseils génétiques
La plupart des familles n'ont qu'un enfant atteint du syndrome d'Angelman, les autres enfants étant normaux. On connaît cependant quelques familles où deux enfants sont atteints ; on connaît même une famille où il y a eu 3 enfants atteints. Les enfants atteints dans une même famille semblent avoir eu des résultats normaux aux études chromosomiques et moléculaires. Il se peut donc que ces cas soient attribuables à une autre cause génétique que la délétion d'un segment d'ADN du chromosome 15. Il se pourrait également que le trouble génétique soit trop petit pour être mis en évidence par les méthodes actuelles.
Les enfants à qui il manque un segment du chromosome 15 sont souvent qualifiés de «porteurs de délétion». Les données recueillies dans 47 familles d'enfants porteurs de délétion révèlent que ces cas sont, dans chaque famille, uniques. Statistiquement, ceci veut dire que le risque d'un nouveau cas pour des parents ayant en enfant porteur de délétion est inférieur à 5 p. 100 et pourrait être beaucoup moindre lorsque plus de familles auront été étudiées (Williams et coll., 1987 ; Hendrickson et coll., 1991). On ne connaît pas encore l'importance du risque qu'il y ait un second cas dans la famille pour les parents qui ont des enfants qui ne sont pas porteurs de la délétion (c'est-à-dire qui ont des chromosomes 15 apparemment normaux et un ADN normal), mais il pourrait atteindre 25% (Baraitser et coll., 1987).
Le diagnostic prénatal peut être utile dans certains cas : il se fonde alors sur l'étude des chromosomes ou de l'ADN. Il est recommandé toutefois de recourir à un conseiller génétique à ce sujet, puisqu'il s'agit là d'un domaine de la médecine à la fois complexe et en évolution rapide. Comme il n'y a pas d'anomalies anatomiques apparentes ou de troubles de la croissance chez le foetus atteint, les tests prénataux comme l'échographie sont de peu d'utilité lorsqu'il s'agit de dire si oui ou non le foetus a un syndrome d'Angelman.
FORMATION SCOLAIRE ET DIFFICULTÉS FAMILIALES
Langage
Plusieurs enfants atteints du syndrome d'Angelman semblent avoir suffisamment de compréhension ou d'intelligence passive pour être capables de parler. Pourtant, même chez ceux de ces enfants qui se rapprochent le plus de la normale, aucun langage significatif n'apparaît. Il n'existe aucun cas d'enfant atteint qui ait été capable de produire un langage significatif. Les troubles du langage dans cette affection sont assez typiques. D'abord, les jeunes enfants pleurent moins souvent et produisent moins de sons que les enfants normaux. Un seul mot, comme «maman», peut être prononcé entre 10 et 18 mois, mais il est utilisé rarement et au hasard, sans signification symbolique. Vers l'âge de 2 à 3 ans, il devient évident que l'apparition du langage est retardée, mais on ne se rend pas toujours compte combien l'enfant est calme et à quel point les pleurs et les cris sont moins fréquents que normalement. Au-delà de 3 ans, les enfants les moins touchés essaient de recourir à une sorte de langage non verbal. Ils peuvent montrer les différentes parties du corps et faire connaître leurs besoins par des gestes simples, mais ils se révèlent beaucoup plus aptes à suivre les directives qu'on leur donne et à comprendre ce qu'on leur dit.
D'autres, surtout ceux qui ont des convulsions importantes ou une hyperactivité extrême, n'ont tout simplement pas assez d'attention pour maîtriser les premiers stades de la communication, par un contact oculaire par exemple. Les possibilités du langage non verbal chez les enfants atteints à un âge plus avancé varient beaucoup d'un sujet à l'autre, les moins touchés apprenant certains gestes de nature linguistique et pouvant même recourir à des intermédiaires comme les tableaux illustrés.
Tests d'intelligence et de développement
Les enfants porteurs du syndrome d'Angelman ont des quotients intellectuels et des résultats aux épreuves de développement qui se situent au bas des échelles. Dans l'enfance, l'inattention et l'hyperactivité de même que l'absence de langage et les mouvements involontaires brusques rendent difficiles les épreuves ou donnent des résultats extrêmement bas évoquant une arriération mentale profonde. Les enfants moins ataxiques et plus attentifs peuvent atteindre des résultats se situant dans le groupe des arriérations dites sévères (quotient de développement entre 20 et 35) ; quelques-uns d'entre-eux peuvent atteindre des résultats correspondant à l'arriération mentale modérée lorsqu'il s'agit des attitudes sociales réceptives (quotient de développement entre 35 et 50).
Éducation
Les sujets atteints ont besoin d'une éducation spéciale de la même façon que les autres enfants qui ont un retard mental. En principe, il faut intervenir précocement et mettre à leur disposition des programmes de formation et d'enrichissement. Les enfants instables ou incapables de marcher peuvent bénéficier de la physiothérapie. L'ergothérapie peut également aider les enfants gravement instables et leur permettre d'acquérir une meilleure maîtrise de la motricité fine et de la motricité orale. Des sièges spécialement adaptés ou des orthèses peuvent être nécessaires, surtout chez les enfants hypotoniques ou extrêmement ataxiques. Le traitement du langage et des moyens de communication est essentiel et doit porter surtout sur la communication non verbale. Les enfants atteints qui sont extrêmement actifs et présentent une hypermotricité ont besoin de soins particuliers en classe. Des assistants spécialement formés peuvent être nécessaires pour que l'enseignant puisse s'occuper de tous les élèves. Les enfants atteints ont habituellement besoin de place pour s'exprimer et faire valoir leurs activités hypermotrices. Il peut être nécessaire de répartir différemment les aires de la classe traditionnelle ainsi que le programme d'études, étant donné que l'enfant atteint du syndrome d'Angelman ne peut s'insérer dans la classe ou s'adapter aux attentes des autres enfants. Il est donc important d'individualiser le temps passé en classe.
Une éducation cohérente et patiente à l'école et dans la famille peut rendre l'enfant atteint du syndrome d'Angelman capable d'aller lui-même à la toilette et d'apprendre à manger, à s'habiller et à accomplir les autres activités fondamentales de la vie en famille. Les petits malades sont souvent incapables d'accomplir des tâches précises et peuvent se montrer têtus d'une façon persistante. L'école devrait donc disposer des ressources nécessaires pour mettre en vigueur un programme cohérent de modifications du comportement.
Frères et soeurs
Les parents constatent que les frères et soeurs des enfants atteints fonctionnent au mieux lorsque les communications sont constamment ouvertes et qu'ils répondent honnêtement aux questions. Il n'est pas nécessaire de donner des explications détaillées au début. Les questions viendront chacune à son tour, et on pourra y répondre au fur et à mesure. Lorsqu'un enfant comprend que son frère ou sa sœur n'est pas comme les autres, il apprend à s'adapter à cette réalité et accepte la situation.
Les trois problèmes les plus importants auxquels les parents doivent faire face en ce qui a trait aux frères et soeurs sont :
- le degré d'attention qu'ils leur accordent ;
- les responsabilités qu'ils leur laissent ;
- les amis.
Il est très difficile pour les parents de consacrer autant de temps qu'ils le voudraient à leurs enfants normaux. Il se peut alors que ceux-ci développent du ressentiment et se sentent négligés.
Parfois, l'enfant a besoin de plus d'attention même lorsqu'il comprend parfaitement la situation. Il peut être utile, à cet égard, de faire participer les frères et soeurs au soins du petit malade. Il faut par ailleurs laisser les enfants exprimer ce qu'ils ressentent et toujours leur permettre de parler à leurs parents lorsqu'ils en ont envie. Certains parents suggèrent de faire quelque chose de spécial avec leurs enfants normaux de telle sorte qu'ils soient convaincus qu'on les aime. Une mère, par exemple, amène son fils dans sa chambre chaque jour quand il revient de l'école et lui fait raconter sa journée. L'enfant sait que, durant 15 à 30 minutes chaque jour, il a pour lui l'attention complète de sa mère.
Il est recommandé de limiter les responsabilités que l'enfant normal a envers son frère ou sa sœur malade. Un enfant à qui on confierait des responsabilités trop astreignantes pourrait plus tard développer du ressentiment du fait qu'il n'a pas pu participer aux activités des autres enfants. Certains enfants peuvent par ailleurs se sentir coupables d'avoir du plaisir avec leurs copains alors qu'ils sentent qu'on aurait besoin d'eux à la maison. Il est important que les parents soient éveillés et sensibles à ces sentiments. Parfois, il peut être utile de laisser l'enfant normal choisir le degré de responsabilité qu'il est prêt à prendre envers son frère ou sa sœur malade.
Les parents s'inquiètent aussi des réponses à donner lorsque les amis de leurs enfants normaux demandent en quoi le petit frère ou la petite sœur est malade. Certains parents estiment qu'ils doivent répondre eux-mêmes à la question de façon à soulager l'enfant du poids de la réponse. Il faut cependant se rappeler que les enfants utilisent le langage de leurs camarades et qu'ils expliquent le plus souvent la situation mieux que les parents. Si un enfant a été informé correctement de l'affection dont souffre son frère ou sa sœur, il ne faut pas craindre les questions. L'acceptation ou le rejet par les amis des réponses qu'on leur aura données détermineront jusqu'à quel point doit aller l'amitié, mais c'est l'enfant qui aura la tâche de faire face à la situation d'un bout à l'autre.
Références citées dans le texte :
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Remerciements
Les auteurs désirent exprimer leurs remerciements aux enfants atteints du syndrome d'Angelman et à leur famille pour leur contribution à ce projet du fait de leur adhésion à l'Angelman Research Group (ARG) et de leur soutien à l'unité Philips. Ils adressent également leurs remerciements aux personnes qui ont fourni des données et des renseignements au groupe de recherche ainsi qu'à Linda Curry pour son travail de secrétariat.
© Michel Marcotte, 1997
Écrivez-nous: angelman@mygale.org
Dernière mise à jour: Le vendredi 20 juin 1997
URL: http://www.mygale.org/02/angelman/william1.htm
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