Dott.ssa P.Casoli, Dott.B.Tumiati
2° Divisione Medicina Interna. Azienda Ospedaliera S.Maria Nuova. Reggio Emilia
La sindrome di Behçet (SD) è una vasculite sistemica
ricorrente, multisintomatica, a decorso cronico ed etiologia sconosciuta. Questa
malattia è in grado di colpire tutti gli organi sia simultaneamente che
susseguentemente e talora presenta una prognosi severa correlata all’organo
maggiormente colpito. La SB è stata studiata in modo sistematico per molti anni
e recentemente sono stati individuate molte informazioni che si riferiscono alla
patogenesi, agli aspetti clinici, alla malattia durante la gravidanza e l’infanzia
, alla sua prognosi ed alla terapia.
STORIA
La
prima descrizione della sintomatologia della SB fu riportata da Ippocrate V sec
aC, nel suo terzo libro di epidemiologia.
Da allora, sintomi isolati sono stati descritti durante il 19° secolo, mentre
sintomi concomitanti sono stati riportati nel 1985 e nel 1906. La triade di
irite ed ulcere mucocutanee e genitali è stato identificata per la prima volta
da Bluthe (1908).
All’inizio di questo secolo Planner e Remenovsky e Shigeta riportarono il caso
di un uomo che presentava irite ricorrente con ipopion ed ulcere mucocutanee e
genitali. Gilbert (1919 – 1921) descrisse più tardi una irite settica ed una
irite ricorrente con ipopion foruncolosi e pustole.
Nel 1930 Adamantiades presentò alla Società Medica di Atene il caso di un
maschio adulto di 20 anni che aveva sofferto di iriti ricorrenti con ipopion che
portarono a cecità, flebiti, ulcere orali e genitali ed artrite delle ginocchia.
Il liquido sinoviale del ginocchio era fluido e limpido. Nella discussione,
questo autore asserì che le iriti ricorrenti con ipopion costituiscono una
entità clinica a se stante§
Behçet nel 1924, esaminò un paziente con una storia di stomatite aftosa
ricorrente, ulcere genitali , eritema nodoso e coinvolgimento oculare. Sei anni
dopo fu descritto un altro paziente con malattia oculare ed ulcere genitali ed
orali. Nel 1936 Behçet descrisse un terzo caso clinico analogo ai precedenti.
Nel 1946 Adamantiades descrisse quello che egli considerò il quarto sintomo ,
la tromboflebite dei vasi retinici, d LIMBS o di entrambi , sebbene anche il suo
primo paziente avesse già presentato tromboflebiti con ulcere agli arti
inferiori. Durante gli anni successivi ulteriori sintomi furono descritti che
coinvolgevano tutti gli altri organi del corpo.
Nel 1996 furono presentati numerosi nuovi dati alla VII conferenza
internazionale sulla SB in Tunisia. Il Professor M’Hamed Hamza si riferiva
alla SB o alla sindrome di Adamantiades-Behçet per identificare una entità
clinica che è probabilmente una malattia autoimmune geneticamente determinata.
EPIDEMIOLOGIA.
La SB ha una distribuzione generalizzata in tutto il mondo,
sebbene la maggior parte dei casi sia riportata in Giappone, nel Medio Oriente e
nella zona Mediterranea . Questa malattia si verifica per la maggior parte,
quindi, nei territori dell’antica ‘via della seta’ che si estende
dall’estremo Oriente al Mediterraneo passando attraverso pianure, montagne e
deserti.
La prevalenza della SB è aumentata durante gli ultimi 40 anni soprattutto in
Giappone, dove in qualche parte del paese vi è una incidenza del 1% (10 persone
su 100.000). In Iran l’incidenza annuale è approssimativamente di 345
pazienti su una popolazione di 60 milioni di persone. E la prevalenza varia da
16 a 100 pazienti ogni 100.000 persone.In Germania (Berlino-Ovest) la prevalenza
era di 1,6 paz su 100.000 persone nel 1989 ed è salita a 2 paz su 100.000
persone nel 1994. Nell'A’abia del Sud la prevalenza è di 20 pazienti ogni
100.000 abitanti La prevalenza della SB nel Olmsted Country , Minnesota, è
stata stimata essere da 1/3 a 1 /10 rispetto a quella del Giappone Nel
Nord-Europa, la prevalenza è approssimativamente di 0.3 pazienti ogni 100.000
abitanti ed in Turchia di 5 ogni 100.000 o anche maggiore. L’aumenata
prevalenza della SB può essere correlata ad una maggiore capacità diagnostica
della malattia e, in qualche paese, anche alla migrazione.
ETA’ DI INSORGENZA
A seconda dei vari studi vi è una grande differenza
sull’età di insorgenza della SB. In Germania l’età media è di 25 anni (in
un range tra 5 e 55 aa)e, se viene esaminata per sesso, di 27 anni per gli
uomini (range tra 7 e 61 aa) e di 24.5 anni per le donne (range tra 5 e 55 aa)In
un altro studio, l’età di comparsa era 23.3 */- 8.7 anni.
La maggior parte degli autori considera l’età di insorgenza della malattia
quando nel paziente sono soddisfatti tutti i criteri diagnostici della SB.
Tuttavia, l’età di insorgenza del primo sintomo varia dalla prima infanzia a
oltre 78 aa , sebbene la maggiore frequenza si incontri tra 20 e 35 anni.
Anche il rapporto tra maschi e femmine varia a seconda delle diverse aree
esaminate. La malattia è prevalente negli uomini in Libano (11:1), Egitto (5.3
: 1) , Israele (3.8 : 1 ) , Turchia (3.4 : 1), Gracia (1,9 : 1 ) ed Iran (1.2 :
1 ) , mentre nelle donne è più frequente in Germania (1 : 0.9), giappone (1 :
0.8) , Brasile (1: 0.7) e Stati Uniti (1 : 0.2).
FAMILIARITA’
Talora la SB colpisce più di un membreo della stessa famiglia. In uno studio su
64 pazienti, 2 sorelle erano affette da SB. E’ stata descritta un’altra
famiglia in cui due gemelli monocoriali HLA-identici avevano presentato una
grave forma di malattia.
La familiarità è presente nel 9 % dei pazienti Turchi, mentre è assente in
Germania. Da studi recentissimi, la frequenza media della familiarità della SB
si aggira intorno al 11 %.
CRITERI
DIAGNOSTICI
La diagnosi di SB è difficile nei casi oligosintomatici. I
primi criteri diagnostici sono stati proposti nel 1969, indi seguiti da quelli
Giapponesi, da quelli di O’Duffy, di Zhang, , di Dilsen et al, di James e più
recentemente si fa riferimento ai criteri diagnostici identificati dal Gruppo di
Studio Internazionale per la diagnosi di SB (ISG). Sebbene alcuni autori a
tutt’oggi ancora applichino criteri non ufficiali, da loro stessi individuati.
La base dei nuovi criteri del ISG si riferisce alla presenza di ulcere oltre che
mucocutanee anche genitali, follicolite o eritema nodoso, lesioni oculari e
positività del pathergy test .
EZIOPATOGENESI
La causa della SB è ignota. La presenza di agenti infettivi,
di una patogenesi autoimmune e di fattori genetici è stata intensamente
valutata e studiata.
Agenti Infettivi.
Sia i dati epidemiologici che l’incidenza familiare
favoriscono l’ipotesi di una genesi infettiva.
Nei linfociti periferici di un numero limitato di pazienti è stato identificato
con la polymerase-chain-reaction (PCR) un frammento di DNA del virus Herpes
Simplex – 1 (HSV-1). Il DNA di HSV è stato anche identificato nelle biopsie
delle lesioni ulcerative dei genitali , sempre con la PCR, ed in queste lesioni
è stata identificata la proteina 289 binding-protein (bp) del DNA del HSV ,
assente nei controlli sani. Gli stessi autori hanno potuto evidenziare una
reazioone positiva al DNA per il HSV nelle biopsie di ulcere intestinali dei
pazienti affetti da SB. Ovviamente questi dati attendono conferma con studi su
popolazioni di pazienti più estensive.
Una possibile correlazione tra SB ed infezione da virus C è stata studiata, ma
non stabilita.
Nei pazienti con SB sono invece stati identificati anticorpi antistreptococcici
verso alcuni tipi di Streptococcus sanguis (SS). I pazienti con SB presentano
una frequenza maggiore di SS nella loro flora orale paragonati ai controlli, ed
è stata confermata anche la presenza di anticorpi sierici verso certi sierotipi
di streptococchi. In uno studio recente il DNA
cellulare di SS è stato estratto da pazienti con SB e digerito (processato -
DIGESTED) con E.Coli R1 . Il frammento è stato clonato ed è stato trovato un
gene che codifica un peptide di 849 residui aminoacidici con una massa di 94.800
Da. Il ruolo di questa proteina non è stato chiaramente stabilito.
E’ stata segnalata una associazione tra vasculiti ed infezione da Parvovirus
B19. Dati recenti non sostengono un ruolo esercitato dal B19 nella patogenesi
della SB, né è stata evidenziata una correlazione diretta tra il Parvovirus
B19 e le manifestazioni articolari e vascolari della SB.
Nel 1993 è stato riportato un incremento dell’isotipo di immunoglobuline A (IgA)
di anticorpi specifici per la HEAT SHOCK proteina –65 (HSP65) del micobatterio
della TBC , che può cross-reagire con certi sierotipi di SS. Inoltre, sono
stati studiati sia in controlli sani che in pazienti affetti da SB la risposta
T-proliferativa a quattro peptidi micobatterici HSP di 65 Da e di quattro
peptidi omologhi derivati dalla sequenza del HSP umano di 60 Da. Si è osservata
una significativa risposta gamma/delta T cellulare ai peptidi micobatterici (
nel 76% dei pazienti con SB) ed ai peptidi umani (nel 42 % dei pazienti con SB),
rispetto a quanto osservato per i controlli ( nel 4 % dei casi). Per la
specificità di questi peptidi in caso di SB, questa risposta proliferativa
potrebbe essere applicata come test diagnostico. Tuttavia non è stato accertato
un ruolo patogenetico di questi peptidi HSP.
Meccanismi immunologici
Meccanismi autoimmuni sono coinvolti nella patogenesi della
Sbsebbene non tutti gli autori siano in accordo nel definire la SB una malattia
autoimmune. Le differenze maggiore tra SB e le malattie autoimmuni sono:
la prevalenza del sesso maschile anzicchè femminile(soprattutto
nelle forme più gravi di SB),
la mancanza di una associazione con i cosiddetti
tipi HLA dell’autoimmunità,
l’assenza di autoanticorpi ,
l’iperreattività B-cellulare
e l’ipofunzione T-cellulare.
Forse è l’esposizione ad alcune sostanze chimiche come
organofosfati ed alcuni composti organocloridrici , può esercitare un ruolo
determinante nella patogenesi della malattia.
Tuttavia sono stati descritti alcuni aspetti immunologici del SB.
L’ aspetto microscopico più frequentemente nelle sedi di SB in fase attiva è
una vasculite immuno-mediata. Al livello cellulare, infatti, T-cellule CD4 sono
state trovate negli essudati flogistici perivascolari e le cellule Th1
rispondono a vari stimoli per produrre interleukina-2 (IL-2) , interferone-y
(IFN-y) e tumor-necrosis-factor-B (TNF-B). Inoltre i livelli di interleukina-8
(IL-8) sono più elevati nei pazienti con SB in fase di attività. ; questa
citokina ha un potente effetto sui neutrofili e partecipa alla risposta
infiammatoria . In corso di malattia più grave sono stati trovati livelli
sierici aumentati di IL-1B e di growth-factor basico dei fibroblasti. In uno
studio recente, elevati livelli plasmatici di IL-10 è stato travato nei
pazienti con SB indipendentemente dalla fase di attività della malattia ,
mentre i livelli di IL-12 e del recettore solubile del TNF (s-TNFR)correlerebbero
con la attività di malattia . Gli autori suggeriscono che i livelli di s-TNFR
possono essere considerati un marker biologico dia ttività della malattia.
Livelli aumentati dei subset cellulari CD56+, CD4+CD16+, CD4+CD56+ e CD8+CD11B
potrebbero indicare una aspecifica attivazione dei T-linfociti.In uno studio
recente, un numero aumentato di cellule T y-delta e di cellule natural Killer
(NK) è stato riportato discutendone un eventuale ruolo nella patogenesi della
SB.
Nelle sedi di maggiore flogosi, vi è un accumulo del subset gamma-delta BB3+
TCR delle cellule mononucleate ematiche che verosimilmente partecipano
all’indizione ed al mantenimento della malattia locale.
Il siero dei pazienti con SB aumenta l’aderenza di cellule polimorfonucleate
normali alle delle cellule dell’endotelio ombelicale unmano, in monostrato, in
vitro .
Questo si può spiegare per un’aumentata espressione dei CD11a e CD 18 sui
neutrofili normali e sulle molecole di adesione intercellulare 1. Questi
risultati possono spegare il meccanismo responsabile dell’accumulo di
neutrofili nella sedi di malattia. Al contrario, l’attivazione di monocidi può
spiegare la produzione di citokine pro-infiammatorie responsabili della cronicità
dell’infiammazione.
Oltre a ciò nei tessuti sede di maggior flogosi del SB è stata identificata la
formazione di immunocomplessi. La fibronectina è una componente di questi
immunocomplessi e può partecipare alla clearance degli immunocomplessi.
Tuttavia, non è stata stabilita alcuna relazione tra immunocomplessi circolanti
e concentrazioni di fibronectina, è ciò indica che la presenza di
immunocomplessi sulla parete vasale è indipendente dai livelli di
immunocomplessi circolanti. I livelli plasmatici di endotelkina – 1 ,
aumentati in corso di SB, potrebbero essere correlati alla presenza di trombosi
e vasculite. Tuttavia, elevati livelli di endotelina – 1 non correlano con i
paramnetri clinici di SB.
La sindrome da antifosfolipidi è caratterizzata da aborti spontanei,
trombocitopenia, coinvolgimento vascolare, come trombosi venosa o arteriosa.
Questa sindrome può primaria o secondaria se associata ad altre patologie
autoimmuni o di altra eziologia. Vasculiti ricorrenti e trombosi sono gli
aspetti chiave della SB e qualche aspetto clinico ricoreda quello della sindrome
da antifosfolipidi.. Gli anticorpi antifosfolipidi detti lupus anticoagulante ed
anticorpi anticardiolipina (IgG e IgM) sono i markers della sindrome. I sieri
dei pazienti con SB sono stati studiati per evidenziare l’eventuale presenza
di questi anticorpi. Sebbene solo 16 su 70 pazienti studiati fossero positivi
per questi anticorpi, era presente una correlazione diretta statisticamente
significativa tra la presenza di antifosfolipidi nella SB e la malattia
vascolare retinica. La determinazione di anticorpi anticardiolipina può servire
come marker di rischio aumentato di sviluppare qualche manifestazione clinica ;
al contrario, questi anticorpi non giocano un ruolo maggiore nella patogenesi
della SB.
Il danno endoteliale può essere indotto da un aumentato livello sierico del
fattore di von Willebrand. Questo fattore è aumentato nei pazienti con SB,
specialmente in quelli con vasculite . Gli anticorpi anti-citoplasma dei
neutrofili (ANCA)è elevato in una minoranza di pazienti affetti da SB, ma anche
in questo caso sono presenti soprattutto nei pazienti con vasculite.
Fattori genetici
Il ruolo dell’HLA-B5 è stato estensivamente studiato negli
annni precedenti. In studi più recenti è stata documentata la presenza
dell’allele HLA-B5101nel 72% dei pazienti con SB ed è stato osservato che
predispone, specialmente negli uomini, a presentare una forma più severa di
malattia, come uveiti ed eritema nodoso. Studiosi giapponesihanno evidenziato
che l’analisi polimorfica del Tuk-a microsatellite localizzato tra i geni HLA
e quelli del TNF ha evidenziato che il gene della SB è localizzato presso il
gene HLA-b, ma non è il gene HLA –B51stesso. Si ritiene che altri importanti
geni correlati alla SB esistano nella regione tra TNF e HLA-B o HLA-C, compresi
i geni MIC, PERB e NOB.
Utilizando le considerazioni sovra-esposte, è stato preso in considerazione un
possibile modello che spieghi l’eziopatogenesi del SB: un fattore esogeno
(virale o batterico) è presentato dai macrofagi ed è riconosciuto dai
T-linfociti CD4+ nel contesto degli antigeni MIC di II classe. Cellule Th – 1
attivate producono citokine ( IL-2, IFN-y, TNF-b) ed inducono una proliferazione
B-cellulare. L’IFN-y attiva i macrofagi a rilasciare TNF-a, e IL-8 che possono
indurre l’espressione di molecole di adesione sulle cellule endoteliali.
L’IL-8 induce anche la chemiotassi ed attiva i neutrofili: entrambi gli eventi
sono responsabili del passaggio sia dei polimorfonucleati che di T-linfociti
attivati attraverso l'’ndotelio, verso le sedi di flogosi. I fattori genetici possono contribuire alla costituzione ed
al’’evoluzione della malattia.
PATOLOGIA
L’aspetto istologico più
importante è una vasculite WIDESPREAD che è responsabile dell’insufficienza
d’organo. Dll’esame autoptico del tessuto cerebrale la demielinizzazione è
il quadro più frequente, seguita dall’encefalomalacia in sedi multiple
associata ad infiltrazione cellulare perivascolare. Questi aspetti sono
localizzadi nel peduncolo cerebrale, nel midollo spinale, nel cervello e nel
cervelletto. Altre lesioni cerebrali comprendono la meningoencefalite, l’atrofia
cerebrale e la trombosi vascolare Nella retina , la vasculite di arterie e vene
e l’infarto retinico sono i quadri clinici più frequenti.
Nel polmone, infezioni, edema , pleutìrite, sono gli aspetti più
frequentemente riscontrati.In caso di emoftoe, sono stati evidenziati aneurismi
polmonari multipli che comunicano con i bronchi e trombosi venose. Nei casi con
cinvolgimento cardiaco , la pericardite con versamento pericardico, ,
l’endocardite e la miocardite sono i quadri più frequentemente rilevati. Sporadicamente,
si sono osservate arteriti coronariche , aneurismi delle coronarie e fibrosi
miocardica.
Le lesioni del tratto alimentare comprendono ulcere sulla mucosa orale, con
caratteristica infiltrazione di cellule polimorfiche e mononucleate. Meno frequentemente, sono state evidenziate ulcere esofagee. Ulcere
dell’ileo e del colon possono complicarsi con perforazione intestinale e
peritonite. In qualche paziente sono state evidenziate distruzione della
superficie epiteliale, infiltrazione di linfoplasmacellule e polimorfonucleati,
perdita delle cellule secretrici e formazione di cripte. Raramente sono state
segnalate epatiti, pancreatiti e colecistiti. Sono state anche segnalate
sporadicamente glomerulonefriti focali necrotizzanti e proliferative con
depositi di immunocomplessi.
Nelle sezioni istologiche sono state identificate vasculiti classiche ed eritema
nodoso applicando i seguenti criteri:
- necrosi fibrinoide della parete vasale;
- cellule
infiammatorie che invadono la parete vasale e la penetrano;
- necrosi
o iperplasia delle cellule endoteliali
Le caratteristiche istologiche dell’eritema nodoso sono la
flogosi dei setti con la presenza di linfociti e rari istiociti: Nel pannicolo
lobulare sono stati evidenziati linfociti, istiociti e, occasionalmente , anche
eosinofili. In un quarto dei casi può errese rilevata la formazione di
granulomi (cellule giganti, cellule epitelioidi e linfociti). Raramente può
manifestarsi una panniculite acuta necrotizzante. Altri aspetti caratteristici
sono rappresentati da linfociti perivascolari, flogosi del derma, vasculite
linfocitaria, fibrosi moderata, flebite e aggregati/noduli linfoidi. Sensa una
precisa informazione clinica e impossibile differenziare le lesioni
dell’eritema nodoso nei pazienti con SB rispetto a quelle associate ad altre
vasculiti sistemiche.
Gli aspetti istopatologici delle lesioni cutanee della SB sono caratterizzate
dalla vasculite neutrofilica chemiotattica che consiste in agglomerati/conglomerati
intravascolari di neutrofili, cellule endoteliate edematose, necrosi fibrinoide
ed un misto di infiltrati cellulari perivascolari. Questi aspetti sono di grande
valore diagnostico.
Studi immunoistologici del pathergy test hanno evidenziato infiltrazioni simili
a quella osservate nelle reazioni da ipersensibilità ritardata. La maggior
parte delle cellulòe sono CD4+, e quasi tutte esprimono CD45Ro e la metà di
esse esprimono fortemente HLA-DR. Le cellule endoteliali esprimono molecole di
adesione intercellulari-1, ma non molecole di adesione vascolare-1. Questo
aspetto suggerisce che alla base della reazione flogistica vi sia un danno
epidermico diretto, piuttosto che una reazione dipendente dall’antigene.
ASPETTI CLINICI DELLA SINDROME DI BEHCET
AFTOSI
Ulcere orali .Le ulcere o afte orali si manifestano
frequentemente come primo sintomo della SB (dal 64% al 71 %) e costituiscono la
pietra miliare per la diagnosi.
Nella maggior parte degli studi effettuati, questo sintomo è presente in quasi
tutti i pazienti durante il corso della malattia.
Le ulcere orali si manifestano nella membrana mucosa delle labbra, delle gengive,
della mucosa del vestibolo orale e sulla lingua; sono molto dolorose e durano
per un periodo variabile da pochi giorni a due settimane; talora singole, talora
raggruppate o disseminate e sono frequentemente ricorrenti, specialmente durante
i primi anni della malattia.
Iniziano come una papula rossastra che successivamente diviene una vescicola, si
ulcera e mantiene un centro biancastro con bordi rossastri e cercinati; la loro
superficie è ricoperta infatti da una pseudo-membrana giallastra; presentano
dimensioni variabili da 2 a 10 mm e guariscono senza cicatrice.: Si possono
anche evidenziare ulcere di dimensioni minori, oppure maggiori, oppure
erpetiformi. In quest’ultimo caso sono generalmente di piccole dimensioni,
numerose e raggruppate. Talora vi può essere un interessamento del palato,
delle tonsille o del faringe.
Ulcere orali si possono anche evidenziare in altre patologie come la sindrome di
Reiter , il pemfigo volgare, la colite ulcerosa e le infezioni virali, per
menzionare le più frequenti.
Ulcere genitali . Esse sono localizzate sullo scroto, sul
pene e sull’area perianale nell’uomo, mentre nella donno sono sulla vulva e
sulla vagina. Le ulcere genitali sono simili a quelle orali, ma sono più larghe
e profonde , più dolorose, specialmente nel maschio , durano più a lungo e si
manifestano raramente all’inizio della malattia, mentre durante il corso della
SB si manifestano nel 78 % dei pazienti. Sono inoltre meno ricorrenti delle
ulcere orali e guariscono lasciando una cicatrice oppure discromie cutanee e/o
mucose. Nelle donne possono essere correlate alle fasi del ciclo mestruale (ovulazione,
mestruo). E possono essere, associatamente alle ulcere orali, l’unica
manifestazione di malattia nelle giovani donne, che esprimeranno però in
seguito un quadro più completo di SB.
MANIFESTAZIONI CUTANEE
Le manifestazioni cutanee più frequenti della SB sono la
pseudofollicolite (più frequente nell’uomo) e l’eritema nodoso (più
frequente nella donna). . Entrambe le lesioni, se non trattate , durano poche
settimane e si possono presentare più volte nel corso della malattia. Sono
localizzate prevalentemente alle estremità inferiori . L’eritema nodoso,
molto dolente, si presenta nel 50 % delle pazienti, mentre la pseudofollicolite
o le manifestazioni acneiformi, spesso poco dolorose, sono più frequenti sul
viso, sul collo , sul dorso e sull’area mammaria dei pazienti.
Possono anche verificarsi, indipendentemente dal sesso, altre lesioni cutanee,
come eruzioni maculari , papulari e dermatografismo. Raramente, sono state
segnalate porpora, bolle e vasculite necrotizzante digitale .
Pathergy test (PT).
Questo test rappresenta un test di iperreattività aspecifica
indotta da una iniezione intradermica eseguita con ago sterile del 20 : si
attuano 2 iniezioni con ago spuntato , sottocutanee , su un braccio ed altre 2
iniezioni sottocutanee con ago affilato sull’altro braccio . Dopo 48 ore il
risultato è positivo se si forma almeno una papula eritematosa, sterile, del
diametro di 2 mm.
Istologicamente si osservano cellule mononucleate e cheratinociti intorno ai
vasi, che si estendono al derma profondo. Il PT, per la sua alta sensitività e
positività, è considerato uno dei criteri internazionali di diagnosi del Behçet.
Tuttavia, la positività del PT dipende da parecchi fattori, come la attività
di malattia, studi su popolazioni diverse, dimensioni dell’ago, ecc.
La positività del PT tra le diverse popolazioni è comunque la seguente (% per
n° di pazienti con MB diagnosticata):
Brasile 8%
India 9%
Iran 62%
Europa ed Arabia
Saudita 18%
Turchia 63%
Grecia 30 %
Egitto 70 %
Marocco 77%
Il PT, può però essere
positivo in altre patologie come la spondiloartropatia e la leucemia mieloide
cronica trattata con interferone-alfa (IFN-a) e pertanto non può essere
considerato un criterio assolutamente specifico di diagnosi della MB.
MANIFESTAZIONI
OCULARI
Si sono potute evidenziare
grandi varietà di lesioni oculari , comprese iridocicliti anteriori, cataratta,
glaucoma, coinvolgimento del segmento oculare posteriore con vasculite, vitreite,
retinite, panuveite, edema retinico, degenerazione maculare citoide, occlusione
venosa o arteriosa, edema discoide e/o distacco retinico.
L’uveite, la forma più frequentemente rilevata e
complicata, viene classificata a seconda della localizzazione anatomica della
flogosi:
ANTERIORE: irite o del corpo ciliare;
POSTERIORE:
della coroide e retina;
INTERMEDIA : della retina periferica e della parte piana del corpo ciliare;
PANUVEITE : flogosi generalizzata dell’intera uvea.
Il coinvolgimento oculare si
verifica dal 43% al 72% dei pazienti e la riduzione significativa o perdita
della vista è presente nel 25% di questi pazienti. Nel maschio l’alterazione
visiva è più frequente e grave e nell’80% dei pazienti maschi si può
evidenziare una malattia oculare bilaterale.
Il coinvolgimento oculare è raro come prima manifestazione di malattia (presente
nel 10 – 13 % dei casi segnalati) ed è più frequente, come primo segno di
MB, meno grave, nella femmina rispetto al maschio. Nel corso della malattia, però,
il 75% dei pazienti presenta comunque coinvolgimento oculare, che, come già
riferito, ha aspetti molto più gravi nell’uomo rispetto alla donna.
L’uveite
anteriore, la più frequente, è tipicamente ricorrente e può risolversi
spontaneamente. L’irite con ipoopion è stata la prima patologia oculare
correlata alla MB descritta ed è anch’essa un segno clinico relativamente
transitorio, poichè può risolversi spontaneamente in pochi giorni. Tra la
comparsa di patologia oculare e cecità, nei soggetti non trattati, intercorrono
solitamente circa 5 anni.. I vasi retinici si dilatano e diventano permeabili
alla colorazione durante angiografia con fluoresceina e questo è un importante
aspetto diagnostico negativo sulla evoluzione della malattia oculare in atto .
Nella fase infiammatoria acuta oculare della MB, si osserva una vasculite
neutrofila, perivascolare e diffusa , dell’iride , del corpo ciliare e dei
vasi coroidali.
Anche i vasi retinici sono infiltrati da polimorfonucleati.
Durante la remissione della MB e della malattia oculare ad essa correlata, si
osserva una infiltrazione perivascolare di linfociti e plasmacellule
nell’iride; nella retina si evidenzia infiltrazione sia di plasmacellule che
di linfociti, mentre nella fase finale (cecità ) si evidenziano fibrosi ed
occlusione vasale.
ARTRITE/ARTRALGIA
L’artrite e l’artralgia sono considerate manifestazioni
della MB nella maggior parte degli studi. L’artrite periferica può essere
monoarticolare, oligoarticolare o poliarticolare. Colpisce prevalentemente le
articolazioni delle estremità inferiori, ricorre saltuariamente e raramente è
cronica. E’ presente dal 40% al 60 5 delle pèopolazioni studiate, non è
deformante, né erosiva.Il coinvolgimento articolare può essere simmetrico (80%
- 90% dei casi segnalati) Se vi è un coinvolgimento monoarticolare, la
localizzazione più frequente è il ginocchio (50 %), indi il polso ( 23%9, l’anca
(11%) ed il gomito ( 5%). In rari casi è stata osservata una perdita di tessuto
cartilagineo e formazione di panno sinovile con erosione dei capi articolari.
Istologicamente si evidenzia una reazione flogistica superficiale sulla memrana
sinoviale. I leucociti polimorfonucleati predominano, sebbene talora siano stati
descritti follicoli linfoidi e plasmacellule.. La microscopia ellettronica non
aggiunge alcunchè a quanto segnalato dalla ottica, mentre l’immunofluorescenza
evidenzia depositi di IgG..
L’esame del liquido sinoviale ha evidenziato un fluido denso, con viscosità e
mucina che variavano da due a quattro (massimo valore) positività.. Anche il
numero dei leucociti era estremamente variabile, ma sempre flogistico,
oscillante tra 300me 36,200 cells/mm3, con prevalenza dei polimorfonucleati. La
concentrazione di glucosio era sovrapponibile o ridotta rispetto a quella
sierica.
L’osteonecrosi è una complicazione rara della MB; recentemente sono state
riportate lesioni osteolitiche multiple , ma reversibili ed è stato descritto
un caso di entesite.
Sacroileite. Il 10 % dei pazienti con MB presentano una
spondilite anchilosante ed il 34 % hanno una sacroileite e questo può far
includere la MB nel gruppo delle artriti sieronegative. I dati sono tuttavia
discordanti . in alcuni casi a bassa incidenza (5%9 la sacroileite correlerebbe
direttamente con la positività del HLA-B27, in altri casi invece l’incidenza
della sacroileite è indipendente dalla positività di tale alloantigene.
Altre. La miosite è una manifestazione rara della MB,
sebbene come reperto autoptico si possano evidenziare con alta frequenza necrosi
muscolare diffusa e flogosi.
La sindrome di Siogre può essere correlata alla MB, sebbene possa essere
considerata a tutt’oggi una associazione sporadica.
VASCULITE.
Possono essere coinvolti sia i vasi sanguigni di larghe
dimensioni, sia i capillari, sebbene all’atto d’esordio della MB una
vasculite sia un evento infrequente con incidenza, prevalentemente come
tromboflebite, intorno al 10 % dei pazienti. Durante il corso della malattia la
frequenza varia dall’ 8% al 38 % a seconda degli studi riportati.
Sono state riportati , più frequentemente, quattro tipi di
lesioni vascolari:
occlusione arteriosa
aneurismi arteriosi complicantisi con emorragie
da rottura
occlusione venosa
varici.
E’ stata anche descritta la possibilità di vasculiti
interessanti contemporaneamente vasi diversi di calibro e tipo.
Più raramente sono pure stati riportati:
trombosi venosa profonda,
aneurismi venosi
sindrome occlusiva arteriosa cronica plurifocale,
tromboflebiti superficiali (24.1 % dei casi - da
uno studio indiano del 1995),
trombosi atero-venose profonde (nel 10 % circa
dei casi – sempre riportato nello studio Indiano summenzionato),
sindrome di Budd-Chiari (sporadicamente
segnalata).
Le manifestazioni vascolari venose sono più frequenti di
quelle arteriose. (rapporto 7 : 1) e sono state documentate in quasi tutti i
distretti vascolari.. La prognosi degli aneurismi è più severa di quella delle
trombosi , con decesso per rottura degli stessi stimabile intorno al 60 %.
La capillaroscopia ungueale ha evidenziato petecchie nella metà dei pazienti e
comunque la maggior parte dei pazienti evidenziano anomalie capillari di vario
tipo e genere.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
L’interessamento del sistema nervoso centrale viene
etichettato, nella sub-classificazione della MB, come Neuro-Behçet (NB)., con
una prevalenza oscillante tra 3 % e 10 % delle casistiche riportate, con aspetti
rilevabili alla TAC cerebrale estremamente variabili a seconda del quadro
clinico-lesionale sviluppatosi. Sono più frequenti alterazioni motorie che
sensitive e la prognosi, grave in passato, attualmente può essere considerata
migliore, con risoluzione anche complete di malattia, sia spontanee (come nel
caso delle meningo-encefaliti asettiche – rare -) o post-terapeutiche come in
caso di sintomi piramidali da vasculiti di piccoli vasi, cefalea, confusione
mentale, crisi comiziali.
I segni clinici di NB più frequenti sono piramidali , o da coinvolgimento del
peduncolo cerebrale , con astenia ed aspetti comiziali. Sono stati riportati
casi sporadici di alterazioni dello stato di vigilanza, distimie, disturbi
sfinterici, sindrome pseudo-bulbare ed alterazioni delle sensibilità profonda .
Il coinvolgimento del SNC è raro come esordio di malattia e solitamente si
presenta durante l’evoluzione della MB, interessando più frequentemente gli
uomini rispetto alle donne. Le lesioni piramidali possono determinare paralisi
spastica, seno di Babinski, cloni e disturbi del linguaggio. Le lesioni del
peduncolo cerebrale determinano difficoltà dell’equilibrio, riso e pianto
spastico. I quadri clinici più comuni sono l’atassia cerebellare e la
sindrome pseudo-bulbare. Questi sintomi possono durare parecchi anni anche dopo
che la MB è in remissione farmacologica. Purtroppo le manifestazioni del SNC
durante la MB sono ricorrenti nel 40 % dei casi, mentre nel 16 – 30 % si
possono osservare alterazioni ad aggravamento progressivo nel tempo. La gravità
e la progressione del quadro clinico sono inversamente proporzionali ad una
diagnosi precoce e ad un’ altrettanto precoce terapia aggressiva farmaci
immunosoppressori.
Sono state documentate trombosi venose intracraniche con ipertensione
endocranica ed emorragie subaracnoidee o trombosi a carico della regione
cerebellare, complicate clinicamente, oltre che dagli aspetti focali neurologici
correlati alla regione interessata, da disturbi psichici come confusione
mentale, allucinazioni , agitazione psicomotoria. Nella diagnostica per immagini
ci si può avvalere della Tomografia Assiale Computerizzata (TAC), della
Risonanza Magnetica Nucleare (RMN), della tomografia computerizzata a singola
emissione fotonica (SPECT) e della angiografia cerebrale.
L’analisi del liquido spinale evidenzia una elevata concentrazione proteica,
con bande oligoclonali di IgG ed elevato IgG-index. Vi è solitamente
pleiocitosi con predominanza linfocitica e sporadicamente può evidenziarsi l’
incremento di IL-6, di alpha-2-microglobulina e della frazione beta-1-A del C3.
Durante la fase attiva della malattia, è stato regolarmente segnalato un
incremento del rapporto dei linfociti CD11/CD18, rispetto ai controlli sani.
MANIFESTAZIONI CLINICHE
RARE
Coinvolgimento polmonare.
L’interessamento polmonare più frequente è secondario
alla vasculite dei vasi polmonari , prevalentemente a carico delle arterie di
vario calibro, e si manifesta come un’ombra pseudo-tubercolare. Essa si può
complicare con ipertensione polmonare, cuore polmonare , linfoadenopatia ilare o
mediastinica e versamento pleurico. La tromboembolia polmonare è rara anche nei
pazienti con tromboflebiti periferiche ricorrenti. Sono stati sporadicamente
segnalati aneurismi polmonari multipli, larghi aneurismi singoli, e troboangiite
polmonare che possono complicarsi con rotture aneurismatiche, emottisi massiva e
necessitano di intervento chirurgico toracico d’emergenza. In quest’ultima
evenienza la mortalità è elevatissima. Clinicamente il paziente presenta
tosse, emoftoe modesta, toracoalgie e dispnea e la frequenza
dell’interessamento polmonare nel corso della MB è stimabile intorno al 18 %
dei casi . Rarissima è la patologia polmonare al momento dell’esordio della
MB.
Studi istopatologici (prevalentemente effettuati su autopsie) evidenziano
vasculite polmonare con successiva trombosi dei vasi, distruzione della lamina
elastica della parete vasale e formazione di aneurismi e fistole
arterio-bronchiali.
Anche in questo caso possono essere di ausilio strumentale diagnostico la TAC,
la RMN e l’angiografia polmonare.
Coinvolgimento cardiaco
Le lesioni cardiache comprendono endocarditi granulomatose,
aritmie ventricolari ricorrenti, miocarditi, rigurgiti valvolari, arteriti
coronariche e pericarditi. Sono stete più raramente riportate anche le fibrosi
endomiocardiche.
Nella MB le manifestazioni cliniche cardiache interessano il 5% – 10 % dei
pazienti sebbene i dati autoptici rilevati nei giapponesi evidenzino una
incidenza del 17 % di interessamento miocardico.
Recentemente un necrosi miocardica acuta ha rappresentato l’esordio di
malattia, come sono frequenti le cardiopatie ischemiche croniche silenti nel
diovane adulto.
Manifestazioni gastrointestinali.
Si possonu rarante evidenziare ulcere singole o multiple
dell’esofago , dello stomaco e dell’intestino, che si possono complicare con
diarrea, emorragie e perforazione. Le manifestazioni gastrointestinali variano
comunque di frequenza tra le varie zone geografichecon una minore frequenza in
Turchia e una frequenza più elevata in Giappone, dove possono essere presenti
fino al 50% - 60 % dei casi.
Sono stati decritti alcuni pazienti con diarrea, sebbene la mucosa rettale di
questi ultimi sia anatomopatologicamente sovrapponibile a uqlla dei controlli
sani. Sono stati sporadicamente descritti casi di rettocolite ulcerosa in
pazienti con MB, come sporadicamente è stata osservata una pancreatite nel
corso della malattia, ma mai d’esordio.
Riguardo l’incidenza dell’infezione gastrointestinale da Helicobacter Pylori
non vi sono differenze statisticamente significative tra la due popolazione dei
soggetti normali e quella dei pazienti con MB.
Manifestazioni genito-urinarie.
Una epididimite si manifesta nel 4% - 11% dei pazienti, con il classico quadro
clinico di dolore e tumefazione della zona interessata e con possibili recidive.
Nel 8% - 11% dei pazienti sono state rilevate
anomalie del sedimanto urinario secondario a glomerulonefriti acute. La
nefropatia da IgA è evento sporadico, come estremamente rare sono le trombosi
delle vene renali e la presenza di glomerulonefriti focali o diffuse, croniche ;
nel 2 % circa dei pazienti può osservarsi una amilodosi renale.
Una epididimite
si manifesta nel 4% - 11% dei pazienti, con il classico quadro clinico di dolore
e tumefazione della zona interessata e con possibili recidive.
Nel 8% - 11% dei pazienti sono state rilevate
anomalie del sedimanto urinario secondario a glomerulonefriti acute. La
nefropatia da IgA è evento sporadico, come estremamente rare sono le trombosi
delle vene renali e la presenza di glomerulonefriti focali o diffuse, croniche ;
nel 2 % circa dei pazienti può osservarsi una amilodosi renale.
Una epididimite
si manifesta nel 4% - 11% dei pazienti, con il classico quadro clinico di dolore
e tumefazione della zona interessata e con possibili recidive.
Nel 8% - 11% dei pazienti sono state rilevate
anomalie del sedimanto urinario secondario a glomerulonefriti acute. La
nefropatia da IgA è evento sporadico, come estremamente rare sono le trombosi
delle vene renali e la presenza di glomerulonefriti focali o diffuse, croniche ;
nel 2 % circa dei pazienti può osservarsi una amilodosi renale.
Linfoadenopatie.
Può essere un sintomo d’esordio della MB la presenza di tumefazioni
linfonodali solitamente generalizzate, associate a malessere, astenia, febbre e
clinicamente simili a quanto osservato in corso di malattie linfoproliferative.
La febbre senza adenomegalia è invece rarissima all’esordio della MB e,
quando presente, necessita una accurata valutazione etio-patogenetica.
LA MALATTIA DI BEHCET NELL’INFANZIA
(MB-i).
Sono stati descritti casi di neonati con MB la cui madre
aveva presentato ulcere orali e genitali durante la gravidanza, ma un solo caso
è descritto di complicanze sistemiche gravi di MB neonatale.
L’incidenza è bassa, intorno al 1% - 1,5% di tutti i casi di MB descritti e
presenta differenze rispetto alla malattia dell’adulto. Infatti, le aftosi
orali sono meno frequenti (nel 50% -55% dei casi) , mentre le manifestazioni
oculari, in particolare l’uveite , sono più frequenti anche come
manifestazione d’esordio di malattia (intorno al 31 % dei bambini affetti dal
Behçet).
Anche durante il corso della MB-i le ulcere orali sono meno ricorrenti dispetto
alla malattia dell’adulto, non sono state riportate flebiti, mentre sono
ricorrenti ed ad alta frequenza le artriti e le uveiti, con possibile evoluzione
in cecità se non vi è un tempestivo intervento terapeutico locale e
sistemico.E’ stato sporadicamente descritto un Neuro Behçet infantile.
LA MALATTIA DI BEHCET IN
GRAVIDANZA.
1/3 delle donne affette da MB possono presentare
un’esacerbazione della malattia in gravidanza, mentre in ¼ dei casi il quadro
clinico migliora .
Dopo il parto il 43 % circa delle pazienti ha una MB stabilizzata, il 30 % circa
migliora, mentre il 19% sviluppa un peggioramento della malattia.
Generalmente, tuttavia, l’evoluzione della gravidanza ed il parto sono molto
buone, senza segni di particolare sofferenza fetale. La frequenza delle anomalie
fetali, dei decessi perinatali o degli aborti spontanei è sovrapponibile a
quella della popolazione normale.
Vi è una sola segnalazione di malattia di Budd-Chiari durante il puerperio.
TEST
DI LABORATORIO.
La velocità di
Eritrosedimentazione (VES), la preoteina C reattiva (PCR) e gli altri reattanti
della fase acuta , compreso un incremento della alfa-2-globuline ed una
leucocitosi di grado medio, possono essere elevati durante la fase acuta della
MB. A seguito di una iperfunzione dei linfociti B su può osservare un
incremento delle immunoglobuline (IgG e IgM ) e si può dimostrare la presenza
di immunocomplessi circolanti (CIC) il cui deposito, a livello tissutale ,
indipendente dai livelli di fibronectina, è responsabile delle lesioni cutanee
e mucose presenti nella MB.
Nei pazienti con MB, il livello medio dei CIC, tuttavia, non è
significativamente diverso da quello dei controlli.
Il livello medio
di VES, PCR, C3 e C4 sono significativamente maggiori durante la fase attiva
della MB, rispetto a quella inattiva.
Abbiamo già discusso riguardo la presenza e i livelli sierici e sinoviali di
ANCA, antifosfolipidi, interleukina, molecole di adesione e del valore delle
tecniche di immagine utilizzabili nella diagnosi della MB e nel suo follow-up.
I livelli plasmatici delle lipoproteine possono essere elevati nella MB e questo
li predispone a sviluppare complicanze trombotiche con la necessità di terapia
fibrinolitica.
I pazienti con la malattia in fase attiva presentano alti livelli
dell’espressione di Bcl-2 che può giocare un ruolo cruciale nel permettere
una alterazione della apoptosi cellulare. Successivamente le cellule che
sfuggono alla apoptosi producono auto-anticorpi e citokine.
PROGNOSI.
La MB solitamente alterna fasi di remissione con fasi di
riacutizzazione e la prognosi è buona, a meno che non siano colpiti organi
vitali. Tuttavia, quando è presente un Neuro-Behçet con ricorrenti
esacerbazioni di malattia, può esitare qualche deficit della funzioni superiori,
mentre l’interessamento oculare può evolvere in cecità.
Nei pazienti con NB la mortalità può raggiungere il 20% -25% a seconda delle
più recenti casistiche. Le complicanze vascolari maggiori, come trombosi e/o
aneurismi delle arterie polmonari hanno prognosi spesso infausta con decesso
stimabile intorno al 50% dopo 9.5 +/- 1.1 mesi dopo il primo episodio emoftoico
.
La prognosi è nettamente peggiore nel sesso maschile rispetto a quello
femminile.
TRATTAMENTO MEDICO
Generale.
La terapia conservativa è sintomatica e dipende
dall’organo o dal sistema colpiti. La febbre va trattata con antipiretici o
farmaci anti-infiammatori non steroidei (AINS).
Terapia locale
Le ulcere genitali od orali vanno trattate con creme a base
di steroidi potenti e concentrati ( pasta orale di triamcinolone o cerotti o
crema contenente steroidi od antibiotici)
L’azilastina-idrocloride (ASTELIN) , un derivato del ftalazinone che agisce
come un recettore anti-H1ed ha proprietà anche allergeniche, si trova anche in
spray ed è in grado di favorire una più rapida guarigione delle ulcere.
Raramente sono necessarie iniezioni intralesionali di steroidi, che quando
effettuate, sortiscono effetti eccezionali.
Il mantenimento, sull’ulcera, per oltre 2 minuti, di una soluzione topica con
tetraciclina, ottenuta dissolvendo il contenuto di capsule da 250 mg in 5 ml di
acqua, è empiricamente efficace.
Colliri midriatici ed iniezioni locali di corticosteroidi possono rendersi
necessari nella fase acuta dell’uveite, per prevenire la formazione di
sinechie.
Terapia sistemica.
Ulcere orali e genitali.
In questi casi dovrebbe essere prescritta terapia con COLCHICINA 1.5 mg/die e,
nelle forme più gravi, con AZATIOPRINA (AZT) 2.5 mg/kg/die .Per il trattamento
delle ulcere orali è stata impiegata con successo la
CLOROBENZILAMINA-DIIDRO-OXOQUICOLINE-ACIDO-PROPANOICO al dosaggio di 3000
mg7die.
Per le ulcere
genitali più gravi si può utilizzare il TALIDOMIDE a dosi variabili tra 100 e
400 mg/die oppure il DAPSONE a 100 mg/die.
Cute.
Le manifestazioni cutanee , specialmente l’eritema nodoso, rispondono in modo
soddisfacente alla COLCHICINA 1 – 1.5 mg/die al DAPSONE 100 mg/die ed ai
corticosteroidi . PREDNISOLONE 20mg/die.
Artriti.
Il coinvolgimento articolare va trattato con AINS e prednisolone a dosi
superiori a 15 mg/die. Nelle monoartriti persistenti vanno effettuate
infiltrazioni corticosteroidee loco-regionali con triamcinolone acetonide o
metil-prednisolone.
Tra i pazienti
trattati con AINS, può essere efficace la terapia associativa con l’impiego
di SULFASALAZINA a dosi comprese tra 2 e 3 g 7die .
Nelle artriti gravi e persistenti può essere utilizzato, con beneficio,
l’INTERFERONE-ALFA-2b (IFN-a2b a dosi di 5.000.000.U 3 volte/settimana per 6
settimane.
In un recente studio clinico randomizzato, si è dimostrato che la terapia
profilattica con BENZATIN-PENICILLINA 1.200.000 U ogni 3 settimane associata a
1.5 mg/die di COLCHICINA permette una significativa riduzione dell’intensità
delle ricadute e prolunga la durata tra gli intervalli liberi da malattia,
rispetto all’utilizzo della sola COLCHICINA.
Metodiche terapeutiche per i casi più gravi comprendono le somministrazione di
150 mg di LEVAMISOLO 2 volte al dì ed AZT 2.5 mg/kg/die.
Coinvolgimento oculare .
Nella maggior parte dei casi vengono somministrati midriatici topici
associatamente ad infiltrazioni sottocongiuntivali di CORTICOSTEROIDI e terapia
sistemica con PREDNISOLONE a dosaggio variabile tra 40 e 60 mg/die . Per l’uveite,
qualche autore raccomanda l’utilizzo sinergico di dosi minori di PREDNISOLONE
associate a 1.5 – 3 g/die di SULFASALAZINA. Tuttavia, se l’uveite persiste,
c’è l’indicazione alla associazione di PREDNISOLONE a AZT 2.5 mg /kg/die o
CICLOSPORINA a (CyA) a dosi variabili tra 5 e 10 mg/Kg/die.
L’AZT esercita un ruolo immunosoppressivo ed antiinfiammatorio ed in dosi
superiori al placebo nel controllare le forme oculari più gravi, le ulcerazioni
e l’artrite.. Uno studio clinico controllato a lungo termine (8 anni) ha
mostrato che i pazienti trattati precocemente con AZT hanno prognosi più
favorevole rispetto a quelli trattati con placebo. Tuttavia, la epatotossicità,
la leucopenia e la sterilità limitano l’utilizzo del farmaco.
La Cya ha azione immunosoppressiva ed antiinfiammatoria inibendo la funzione dei
linfociti CD4+ (specialmente le cellule Th1) e quindi riduce la produzione di
IL-2. La CyA ha una azione rapida ed efficace anche nelle lesioni oculari più
gravi della MB. La CyA migliora l’indice di attività della malattia oculare
grave (uveite persistente e vasculite retinica ) nel 74 – 78 % dei pazienti..
L’efficacia clinica della CyA è sovrapponibile a quella dei farmaci
citotossici ed è migliore della colchicina nel controllare gli attacchi oculari
acuti..
Nella terapia dell’uveite attiva, la CyA 5 mg/Kg/die è inizialmente molto più
efficace della terapia in bolo, mensile, di ciclofosfamide (CTX) : 750 mg/m2.
Tuttavia, a lungo termine, (24- 28 mesi ) non ci sono differenze sul controllo
di malattia tra CyA e CTX.
Un altro agente immunosoppressivo, il TACROLIMO (FK-506) riduce l’attività
dei linfociti T ed è in grado di risolvere rapidamente sia l’uveite che gli
altri sintomi sistemici della MB. La dose raccomandata del TACROLIMO è tra 0.05
e 0.15 mg/die. Nelle uveiti più severe, non responsive ad una monoterapia
medica, la combinazione di CyA 5 – 10 mg/Kg/die e AZT 2.5 mg/Kg/die determina
sinergismo potenziante con ottimi risultati terapeutici. Tuttavia dosaggi di CyA
> 5 mg/Kg/die correla con gli effetti collaterali del farmaco: ipertensione,
insufficienza renale, irsutismo ed altre complicanze minori e meno frequenti.
Inoltre la sospensione rapida della CyA per qualsivoglia motivo, determina
sempre una rapida ripresa della malattia di fondo.
Anche il METHOTREXATE (MTX) può essere somministrato in corso di MB con ottimi
risultati terapeutici ed ad una dose compresa tra 7.5 e 15 mg/settimana.,
ovviamente seguita a 24 ore di distanza , da trattamento con basse dosi di acido
folico, comprese tra 5 e 15 mg in monosomministrazione, per ridurre
significativamente sia le complicanze che gli effetti collaterali, senza ridurre
l’efficacia clinica del MTX.
Vasculiti .
Il trattamento delle tromboflebili profonde con eparina e/o anticoagulanti orali
può essere rischioso nei pazienti affetti da MB, che frequentemente presentano
anche aneurismi. In questi pazienti si deve sempre, comunque, associare una
terapia immunosoppressiva.
Il coinvolgimento arterioso deve essere trattato con CTX sia oralmente in dosi
di 2 – 2.5 mg/Kg/die che in boli endovenosi mensili di 750 mg/m2. Generalmente
la terapia in boli mensili di CTX , associata asteroidi, è il trattamento di
scelta nelle vasculiti cutanee gravi e diffuse , negli aneurismi e nella
trombosi venosa di vene di grande calibro.
Neuro-Behçet (NB)
Il NB va terapizzato con boli di METILPREDNISOLONE per 3 giorni e CTX a dosi di
2.5 mg/Kg/die , specialmente se coesiste una vasculite.
Sono stati utilizzati con successo, associati a boli di steroidi, inizialmente ,
indi a steroidi a basse dosi, anche CHLORAMBUCIL O.1 mg/Kg/die e CyA 5 mg/Kg/die
, nonostante quest’ultimo farmaco sia in grado di superare la barriera
emato-encefalica solo nel 10% del dosaggio totale.
Coinvolgimento gastrointestinale.
Nelle lesioni colitiche gravi, compresi gli aneurismi e le ulcere che pongono il
paziente a rischio di perforazione, si ottengono buoni risultati con la
somministrazione di TALIDOMIDE 300 mg/die. Le complicanze vasculitiche vanno
invece trattate con l’associazione di 30 – 40 mg/die di PREDNISOLONE e 1 –
3 g/die di SULFASALAZINA, oppure può essere indicato l’intervento chirurgico
(vedi oltre).
Complicanze polmonari.
Nel caso di complicanze polmonari severe è indicata la terapia con
CORTICOSTEROIDI associata ad AZT o CyA , alle stesse dosi indicate per le più
gravi manifestazioni oculari.. I risultati terapeutici sono più che
soddisfacenti.
TRATTAMENTO CHIRURGICO
Gli aneurismi devono essere rimossi chirurgicamente, sebbene dopo la resezione,
siano frequenti le recidive. L’intervento chirurgico deve essere effettuato in
caso di aneurismi, rottura, perforazione intestinale, peritonite, ischemia
mesenterica, infarti o grandi ulcere gastro-intestinali.
L’intervento chirurgico è tassativo nelle problematiche cardiotoraciche
come aneurismi singoli polmonari di grandi dimensioni rigurgiti valvolari
mitralici o aortici, infarti o ischemia miocardica ed aneurismi endotoracici
oppure aneurismi ventricolari cardiaci a parete sottile. Sono stati riportati
pochi casi di fibrosi endomiocardica in corso di MB; se questa è complicata da
insufficienza cardiaca , è necessario l’intervento cardiochirurgico ,
efficace se effettuato d’urgenza.
Anche le complicanze vascolari del SISTEMA NERVOSO CENTRALE possono richiede, in
associazione alla terapia medica conservativa, anche intervento neurochirurgico.
Lo stesso approccio (medico-chirurgico) è indicato in caso di grave
coinvolgimento oculare complicato (glaucoma o cataratta) ed anche articolare (monoartrite
cronica che può richiedere sinoviectomia ed artroplastica).
