Influence de l'oligofructose sur les perturbations métaboliques engendrées par un régime déficient en magnésium chez le rat.
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INTRODUCTION
1/ lipogenèse 2/ oligofructose 3/ magnésium
1/ Régulation nutritionnelle de la lipogenèse: un rôle clé de la FAS.
La lipogenèse consiste en la synthèse de novo des acides gras. Elle se déroule dans le foie, le tissu adipeux et la glande mammaire (uniquement en période de lactation pour cette dernière).
La synthèse d’acides gras des cellules animales s'opère dans leur cytosol, à partir de différents précurseurs (glucose, fructose), générant l'acétylCoA et le NADPH nécessaires aux réactions de synthèse des acides gras. La conversion de l'acétylCoA en malonylCoA est la première étape et par là même un site clé de régulation de la synthèse des acides gras. L'enzyme impliquée, l’acétylCoA carboxylase, est régulée par phosphorylation / déphosphorylation (Foufelle et coll., 1996) et par modification allostérique (Sparks et coll., 1994) (Schéma n°1, p.12).
Cinq étapes sont nécessaires à la formation de chaînes longues d'acides gras à partir de malonylCoA et d’acétylCoA. Cette séquence de réaction est catalysée par le complexe enzymatique de la synthase des acides gras (Fatty Acid Synthase = FAS).
Chez les mammifères, les réactions de synthèse sont effectuées par une protéine homodimérique multifonctionnelle. Chaque monomère comprend les activités enzymatiques nécessaires aux réactions séquentielles menant à la naissance des acides gras ainsi qu’un domaine liant les acides gras en voie d’élongation (acyl carrier protein) (Smith, 1994).
Il faut souligner que deux ARNm de 8.2 et 9.1 kb, correspondant à deux sites de polyadénylation sont produits à partir du gène de la FAS (Assimacopoulos et coll., 1995).
La synthèse d’acides gras produit surtout du palmitate; d’autres enzymes sont nécessaires pour former des acides gras à plus longue chaîne et des acides gras insaturés.
L’activité de la FAS n’est régulée que par des modifications de la concentration en enzyme, aucune modification covalente ou allostérique n’ayant pu être mise en évidence à ce jour. La synthèse enzymatique dépend donc de la concentration en ARNm codant et de son efficacité à être traduit en protéine (Hillgartner et coll., 1995). Dans la plupart des cas, la régulation de l’expression du gène de la FAS est transcriptionnelle (Clarke et coll., 1989). Les modulations de la transcription du gène font intervenir des éléments cis- et trans- régulateurs. Parmi les éléments cis agissant comme site de fixation de protéines nucléaires, on peut citer un élément de réponse au glucose, un élément de réponse à l’insuline ou encore un élément de réponse à l’AMPc (boîte CCAAT inversée). Les facteurs trans sont des protéines nucléaires qui ne sont pas encore toutes identifiées.
La FAS est considérée comme l’enzyme limitante de la lipogenèse lors d’une régulation nutritionnelle à long terme (Wolf et coll., 1996).
Un régime alimentaire hyperglucidique pauvre en lipides restaure l’activité lipogénique par induction de l’expression des gènes codant pour les enzymes lipogéniques. En général, un régime sans graisse stimule la lipogenèse (du moins au niveau du foie) tandis que la privation de nourriture a un effet inhibiteur. Le groupe de Kim et Freake (1996) a d’ailleurs mis en évidence la variation du taux d’ARNm codant notamment pour la FAS. Une situation de jeûne de 48 heures réduit l’ARNm de la FAS de l’ordre de 50 à 80% par rapport à la situation contrôle tandis que la consommation d’un régime hyper-glucidique après cette période de jeûne induit la FAS ([ARNm] de l’ordre de 10 fois supérieure à la situation contrôle).
Le glucose est capable d’augmenter de façon dose-dépendante la transcription et donc l’expression des enzymes lipogéniques telle la FAS, tant dans le foie que dans le tissu adipeux. Pour exercer ses effets modulateurs de la transcription, le glucose doit être phosphorylé en glucose-6-phosphate (Foufelle et coll., 1996).
Les variations hormonales sont également impliquées dans la régulation de la lipogenèse.
Quel que soit l’état nutritionnel, les taux circulants d’insuline sont corrélés de façon positive avec l’intensité de la lipogenèse et l’activité des enzymes lipogéniques.
Bien qu’aucun effet direct de l’insuline sur l’expression du gène de la FAS n’ait été mis en évidence in vitro, une séquence IRE (= Insulin Responsive Element) a été localisée sur le promoteur de ce gène (Fukuda et coll., 1997). Cette séquence confère la réponse à l’insuline dans des modèles transgéniques mais son effet est inconnu chez les rats normaux (Wolf et coll., 1996).
Dans le foie, le glucagon diminue la synthèse de novo des acides gras et des triglycérides. Une boîte CCAAT inversée identifiée dans le promoteur du gène de la FAS pourrait être impliquée dans la répression de l'expression du gène de la FAS par le glucagon (Hillgartner et coll., 1995 ; Rangan et coll., 1996).
La 3,5,3’-triiodothyronine (T3) augmente la lipogenèse et l’activité des enzymes contrôlant le flux lipogénique (Blennemann et coll., 1995).
Les glucocorticoïdes régulent eux aussi la lipogenèse. S’ils exercent un effet inhibiteur sur cette voie dans le tissu adipeux, ils n’agiraient en fait que comme facteurs permissifs dans le foie (potentiateurs d’autres effecteurs).
Le flux lipogénique du foie est aussi conditionné par les précurseurs lipogéniques tels que les hexoses fournis à partir de l'acétyl-CoA. L'enzyme clé agissant en amont de l'acétyl-CoA est l' ATP-citrate lyase. Son activité est contrôlée au niveau pré- et post-traductionnel. Dans le tissu adipeux, une protéine kinase cytosolique sensible à l'insuline phosphorylerait l'ATP-citrate lyase et l'activerait (Yu et coll., 1990). Dans le foie de rat, une partie de l'ATP-citrate lyase est associée à la mitochondrie; cette proportion varie en fonction de l'état nutritionnel: élevée à jeun, l'administration d'un régime hyperglucidique induit la translocation rapide de l'enzyme mitochondriale dans le cytosol où elle pourra agir (Cornell et coll., 1985). La régulation est surtout transcriptionnelle (Fukuda et coll., 1992 & 1996): l'ingestion d'un régime hyperglucidique ou l'injection d'insuline à des rats diabétiques augmentent la transcription du gène tandis que le jeûne ou les régimes riches en acides gras polyinsaturés la diminuent.
Dans le foie de rat, le NADPH nécessaire à la lipogenèse est fourni en quantité équivalente par l'enzyme malique d'une part et par les enzymes de la voie des pentoses phosphates d'autre part.
Comme la FAS, l'activité de l'enzyme malique n'est régulée que par des changements de la concentration en protéines. Chez le rat, la régulation se situe au niveau transcriptionnel et post-transcriptionnel, impliquant la stabilité de l'ARNm. Celle-ci est augmentée après ingestion de fructose et réduite à jeun (Hillgartner et coll., 1995 & Katsurada et coll., 1989). Le jeûne, le glucagon ou les régimes riches en acides gras poly-insaturés inhibent la transcription du gène de l'enzyme malique. En revanche, un régime hyper glucidique ou une injection d'insuline à des rats diabétiques induit la transcription.
Une des fonctions principales du foie est d'assembler les VLDL au sein desquelles les triglycérides endogènes seront encapsulés et entourés d'une couche de lipides (phospholipides et cholestérol libre). De 15 à 40 % des TG-VLDL proviennent des acides gras synthétisés de novo (Gibbons & Burnham, 1991). Les acides gras formés sont estérifiés dans le réticulum endoplasmique par une succession de deux réactions d'acylation (catalysées par la glycérol-3-P acyltransférase et la monoacylglycérol-P acyltransférase). Sous l'action de la phosphatidate phosphohydrolase, le phosphatidate ainsi formé est alors transformé en diacylglycérol. Ce diacylglycérol est un intermédiaire commun à la biosynthèse des glycérolipides (triglycérides et phospholipides).
2/ Effets physiologiques de fructanes fermentescibles: du métabolisme lipidique à l'équilibre minéral.
Certains glucides alimentaires échappent à la digestion intestinale et sont disponibles pour la fermentation colique. Ces "glucides non digestibles" appartiennent à un groupe hétérogène comprenant les hémicelluloses, les hydrocolloïdes (gommes), les pectines, les amidons résistants et les oligosaccharides (oligofructose).
L’oligofructose est un fructane constitué de chaînes linéaires d’unités fructosyles liées par des liens b (1-2).
Après ingestion, les fructo-oligosaccharides arrivent intacts au niveau du cæco-côlon où ils seront intégralement fermentés par la flore bactérienne. Cette fermentation a la particularité de stimuler de façon sélective la prolifération des bifidobactéries tant chez le rat (Campbell et coll., 1997) que chez l'homme (Gibson et coll., 1995) (Schéma n°2, p.15).
De par son effet sur la flore intestinale, l'OFS constitue un "prébiotique", c'est à dire un ingrédient alimentaire non digestible qui affecte l'hôte de façon bénéfique en stimulant sélectivement la croissance et/ou l'activité d'un nombre limité de bactéries dans le côlon et améliore donc la santé de l'hôte (Gibson & Roberfroid, 1995).
L’OFS est produit par hydrolyse enzymatique partielle de l’inuline extraite de la chicorée.
On le retrouve dans un grand nombre de fruits et légumes (banane, artichaut, ail, oignon, asperge, …).
Des études effectuées préalablement au laboratoire ont permis de mieux connaître les effets physiologiques de l’OFS chez le rat (Kok et coll.,1996 & 1998; Roberfroid et Delzenne, 1998).
Une diminution des lipoprotéines circulantes à très basse densité (VLDL) est observée à jeun après ingestion d’OFS pendant 16 semaines (et en période post-prandiale) est la conséquence d’une moindre sécrétion des VLDL par le foie.
Par ailleurs, la diminution de capacité lipogénique du foie, consécutive à la réduction de l’activité et de l’expression de toutes les enzymes impliquées dans la lipogenèse est au centre de l’action hypotriglycéridémiante de l’OFS chez le rat, lorsque celui-ci est administré dans la nourriture standard.
Enfin, l’OFS, via son effet modulateur du métabolisme lipidique, est capable de protéger les rats contre des effets délétères induits par d'autres nutriments: il permet de contrer la stéatose hépatique induite par le fructose (Kok et coll., 1996), et amenuise l'hypertriglycéridémie résultant de l'administration d'un régime hyperlipidique (Kok et coll., 1998).
En deçà des effets régulateurs de l'homéostasie lipidique, l'OFS exerce également une influence sur la biodisponibilité de micronutriments; il augmente la biodisponibilité du Fe, du Ca, et du Mg (Delzenne et coll., 1995).
Une importante corrélation existe entre la fermentation intestinale des fructanes dans le gros intestin et leurs effets sur l'homéostasie minérale (Ohta et coll., 1993). La diminution du pH colique et cæcal, suite à la production des acides carboxyliques à courte chaîne issus de la fermentation, aide la solubilisation de cations comme le Ca++ et le Mg++ et favorise leur absorption de façon dose-dépendante (Delzenne et coll., 1995; Ohta et coll., 1993) (schéma n°3, p.16).
L’OFS permet une meilleure absorption du Mg++; il réduirait par là même donc le risque d’inflammations (hyperémies auriculaire et faciale, hémorragies) liées au manque de ce cation, comme l'ont suggéré Ohta et coll. (1994).
L’OFS, en augmentant l’absorption du fer, permet de contrecarrer l’anémie ferriprive (Ohta et coll., 1995); en augmentant l’absorption intestinale de calcium, il prévient totalement l’ostéopénie post-gastrectomiale chez les rats. Le contenu calcique ainsi que la densité de l’os sont maintenus à des taux normaux grâce à l’oligofructose (Ohta et coll., 1998).
3/ La déficience en magnésium: implications physio-pathologiques.
Le magnésium est un ion intracellulaire très important et ses principales sources alimentaires sont les céréales, les fruits secs, les oléagineux et le chocolat. Chez l'homme, les besoins sont évalués à environ 6mg/kg/jour. Un organisme adulte contient de 25 à 30 grammes de magnésium répartis à raison de 70% dans le squelette, 29% dans les tissus mous et 1% dans le plasma. L'absorption se fait essentiellement au niveau du tractus gastro-intestinal ( iléon et colon). Le calcium et le magnésium sont compétitifs pour leur site d’absorption: un excès de Ca++ peut partiellement inhiber l’absorption de Mg++. Le magnésium interagit avec les canaux calciques. L'excrétion, quant à elle, s'effectue principalement par voie intestinale. Au niveau du rein, la fraction ultra-filtrable est réabsorbée par le tubule contourné distal pratiquement en totalité. L'homéostasie est réglée dans d'étroites limites grâce à la régulation croisée de l'absorption et de l'excrétion sur les taux de magnésium (Brody, 1994 & Shils, 1996).
D'un point de vue physiologique, le magnésium est le cofacteur de nombreuses enzymes impliquées dans les réactions utilisant l'ATP. Il favorise également l'association de diverses particules et notamment la liaison de macro-molécules aux organites subcellulaires. Des effets sur les fonctions cardiaques, nerveuses et neuro-musculaires sont également mentionnés. Le magnésium joue également un rôle dans la fonction de complément et dans la phagocytose (Kubena et coll., 1990).
La déficience en magnésium est courante; elle peut être primairement liée à une hypoabsorption intestinale, à un hyperadrénoglucocorticisme, à une insulino-résistance. Un déficit peut également survenir suite à un diabète non insulino-dépendant ou après l’utilisation de diurétiques hypermagnésuriques.
La déficience peut elle même participer à la genèse ou à l'évolution de pathologies diverses.
Il a récemment été démontré que le manque de magnésium est impliqué dans la pathogénie des complications aiguës et chroniques survenant chez des patients diabétiques: elle promeut une insensibilité à l’insuline, sans doute via un défaut d’activité des tyrosine kinases au niveau des récepteurs insuliniques (Balon et coll., 1994; De Leeuw et coll., 1997; Suarez et coll., 1995).
Chez l’animal, une déficience se traduit par une irritabilité neuromusculaire, par une calcification, par des anomalies de croissance et de reproduction et par des dommages rénaux et cardiaques (Durlach et coll., 1993, 1998).
La déficience en magnésium induit, chez le rat, une hyperlipémie. L’hypertriglycéridémie est associée à une augmentation significative des apolipoprotéines plasmatiques B alors que les apolipoprotéines A1 et E sont réduites (Nassir et coll., 1995). Il s’en suit une diminution des HDL alors que les VLDL et les LDL sont augmentés (Rayssiguier et coll., 1993). De plus, on observe une diminution du diamètre luminal, une baisse du flux sanguin capillaire, une vasoconstriction plus importante, une infiltration vasculaire lipidique et une fonction plaquettaire altérée (Kubena et coll., 1990).
Outre l'hypertriglycéridémie, l’hypomagnésémie est également susceptible de jouer un rôle important dans le développement de l’athérosclérose en affectant la lipoperoxydation des lipoprotéines. Par ailleurs, la déficience en magnésium augmente le contenu en fer dans la plupart des tissus, particulièrement dans le foie et la rate. L'augmentation du pool intracellulaire de fer pourrait être impliquée dans la production des radicaux oxygène, point de départ de la réaction de peroxydation lipidique (Günther et coll., 1995).
D'autre part, une privation en magnésium induit un syndrome inflammatoire généralisé avec des taux élevés d' IL-1, IL-6 et TNFa . Ces cytokines pourraient participer à l'hyperlipémie puisqu'elles sont susceptibles de stimuler la synthèse hépatique des acides gras et réduire l’activité des lipoprotéines lipases (Nassir et coll., 1995).
Une déficience entraîne une perméabilité cellulaire accrue. Ceci mène à une élévation du calcium et du sodium cytosoliques. L’activation Ca-dépendante des phospholipases est alors favorisée et des acides gras libres sont relargués des membranes phospholipidiques (Mahfouz et coll., 1989).
Les mitochondries du foie, du cœur et des muscles squelettiques sont proposés pour constituer les organites cibles lors de déficience en magnésium in vivo menant à un découplage partiel des phosphorylations oxydatives et donc à des dérangements du métabolisme oxydatif. De ce fait, la résistance à un stress comme l’exposition au froid est réduite en absence de Mg++ puisque le stress augmente le besoin en Mg++.
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