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Auteur : Pr Alexis BRICE, Pr Marie-Louise BRIARD

Editeur : Pr Alexis BRICE

Date de création : septembre 1997

Nom de la maladie et ses synonymes : Ataxie de Friedreich

Critères diagnostiques/définition :

L'ataxie de Friedreich est la plus fréquente des ataxies héréditaires. Sur le plan clinique, l'ataxie de Friedreich se manifeste en moyenne vers l'âge de huit-quinze ans (entre un an et cinquante ans). Le diagnostic de maladie de Friedreich doit être évoqué devant toute ataxie progressive, notamment compatible avec une maladie récessive autosomique.

Diagnostic différentiel :

Une autre ataxie s'exprime cliniquement de façon identique à la maladie de Friedreich, mais est associée à un déficit en vitamine E (AVED). Cette forme est nettement plus fréquente en Afrique du Nord qu'en Europe. Le dosage de la vitamine E permet de porter le diagnostic. Le gène responsable de cette ataxie est localisé sur le chromosome 8. Le diagnostic différentiel est essentiel puisque l'AVED est une des rares maladies neurodégénératives dont il est possible de ralentir, voire de stopper l'évolution par supplémentation orale en vitamine E.

Incidence :

L'incidence de la maladie de Friedreich est estimée à 1 pour 50.000 dans la population européenne

Description clinique :

Les premiers signes sont généralement des pieds creux et des troubles de la marche. La maladie associe :

- un syndrome neurologique comportant un syndrome cérébelleux statique puis cinétique (dysmétrie, troubles de l'équilibre), un syndrome radiculo-cordonal postérieur avec une atteinte de la sensibilité profonde (aréflexie des membres), un syndrome pyramidal (signe de Babinski bilatéral) et une neuropathie axonale. Une dysarthrie apparaît progressivement. D'autres signes neurologiques (atteinte auditive, atrophie optique) peuvent être aussi rencontrés ; dans de rares cas, il a été décrit un retard mental.

- un syndrome ostéo-articulaire avec pied creux bilatéral, symétrique et cyphoscoliose dans plus

de 75 % des cas.

- un syndrome viscéral et endocrinien : la cardiomyopathie hypertrophique apparaît souvent quatre ou cinq ans après les premiers signes neurologiques et son incidence augmente au cours de l'évolution de l'affection. Une sténose sous-aortique est parfois retrouvée. Un diabète insulino sensible n'est pas rare (1/5 des cas). Un hypogonadisme périphérique et une hypothyroïdie ont aussi été décrits.

Les signes neurologiques sont liés essentiellement à une dégénérescence des neurones des ganglions rachidiens, des cordons postérieurs de la moëlle et des faisceaux spino-cérébelleux.

L'évolution est lentement progressive. Les patients perdent la marche environ 15 ans après le début de la maladie et décèdent, souvent entre 40 et 50 ans, de complications cardio-pulmonaires.

Modes de prise en charge incluant les traitements :

En l'absence de traitement curatif, l'accent doit être mis sur les traitements symptomatiques visant à éviter les complications notamment cardiaques et à conserver une qualité de vie la meilleure possible. Une prise en charge par kinésithérapie, orthophonie et ergothérapie permet d'utiliser au mieux les potentiels existants. Lutter contre la scoliose est indispensable afin de préserver la position assise et la fonction respiratoire. Le diabète nécessite un traitement spécifique. Certains traitements pharmacologiques permettent de lutter contre les contractures. Les précurseurs de la sérotonine ont été proposés pour améliorer l'ataxie cérébelleuse. L'usage de certains antibiotiques est déconseillé (pénicilline, phénicols, aminosides, sulfamides, furadoïne), de même que les curarisants. Des aides techniques performantes sont utiles pour assurer une autonomie relative : fauteuil roulant électrique verticalisateur, appareils d'aide à la communication.

Etiologie

L'ataxie de Friedreich est autosomique récessive. Une diminution très importante du transcrit de la frataxine est la conséquence de l'anomalie génétique. La fonction de cette protéine est à ce jour inconnue mais son homologue chez la levure intervient dans le transport du fer dans les mitochondries. Localisé en 1988 sur le chromosome 9 en 9q13, le gène a été identifié en 1996. Il est démontré la présence d'une expansion d'un nucléotide GAA situé dans l'intron 1 du gène de la frataxine dans plus de 95 % des allèles.

La recherche de l'expansion est réalisée par « long range PCR ou Southern Blot ». Le séquençage du gène est nécessaire à la mise en évidence de mutations ponctuelles.

L'âge de début, la progression vers la perte de la marche et l'apparition de plusieurs signes cliniques dont la cardiomyopathie et l'abolition des réflexes ostéo-tendineux sont corrélés avec la longueur des expansions et notamment avec la plus courte des deux copies chez le patient.

Méthodes de diagnostic biologique :

L'association d'une ataxie progressive et d'une dysarthrie survenant chez un sujet jeune est évocatrice. L'EMG montre la présence d'une neuropathie axonale sensitive. Dans 80 % des cas, l'échographie cardiaque et l'ECG sont anormaux en raison de l'existence d'une cardiomyopathie hypertrophique (échographie cardiaque). Le diagnostic repose sur l'étude de l'ADN qui permet de mettre en évidence l'expansion du triplet GAA caractéristique ; cette expansion pouvant être présente, sur les deux allèles. La découverte du gène responsable a permis d'élargir le spectre clinique, en particulier des formes de l'adultes (âge de début jusqu'à 51 ans) et à des patients avec conservation des réflexes ostéotendineux aux membres inférieurs.

Conseil génétique :

Le risque de récurrence est de 1/4 pour les couples ayant un enfant atteint. Compte tenu du mode de transmission récessif autosomique, la maladie s'exprime exceptionnellement sur deux générations successives. Lorsqu'une personne est reconnue porteuse de l'anomalie à l'état homo ou hétérozygote, il est a priori possible de savoir si son conjoint est hétérozygote, mais compte tenu de la fréquence faible des hétérozygotess (1/120), le risque encouru pour les enfants à naître est faible.

Diagnostic prénatal :

Il peut être proposé pour les couples reconnus à risque qui souhaitent avoir un enfant.

Bibliographie :

- Traité de Médecine. Godeau.

- 6e Colloque sur les MNM. Versailles. Septembre 1996.

- Documents AFAF (Association Française de l'Ataxie de Friedreich).

- JL Mandel et coll. Le gène de l'ataxie de Friedreich : des applications diagnostiques et une controverse sans fondement. Médecine-Sciences. 1997 ; 13 : 253-4.

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