Sommeil et niveaux de vigilance

Dans la conception psychologique, les niveaux de vigilance sont considérés comme des niveaux de conscience. Il existe deus états : le sommeil caractérisé par l’inconscience et la veille où nous sommes conscients. La conscience est la capacité d’élaborer des réactions appropriées. Conscience et inconscience sont séparées par un fossé. C’est une dichotomie.

Dans la conception physiologique, il y a des passages continus entre le sommeil et les différents états de veille. Il existe un continuum physiologique. Selon le niveau auquel n se situe dans ce continuum, les comportements deviendront de plus n plus importants. Ces capacités qui augmentent sont dues à la hausse de l’activité du SNc. Le degré d’activité du SNc dirige les capacités adaptatives des différents états de veille. Ces aspects comportementaux sont les niveaux de vigilance.

Cette idée de continuum est liée à la découverte (1940~) des activités corticales et des différents niveaux de veille correspondant :

Cette représentation est schématique car les niveaux d’activité du SNc varient de façon quantitative mais aussi qualitative : ce ne sont pas toujours les mêmes structures qui sont activées pour induire le même comportement.

On ajoute à ce graphe le degré de performance dans un apprentissage par exemple. On obtient une courbe linaire mais uniquement dans un certain domaine restreint. Dès que l’émotion devient trop forte, la performance diminue.

I/ Phénoménologie des niveaux de vigilance :

Pour étudier le sommeil et la veille, il faut enregistrer ces phénomènes, pour les caractériser.

A/ Etude chez l’animal : (chat ou chien)

On peut observer directement que l’animal est éveillé. Quand il s’endort, il se met en position de Sphinx, les yeux sont fermés, et ne bougent pas. A un moment donné, la tête se pose sur le sol, et le plus souvent l’animal adopte une position où il repose sur le flanc. On peut alors observer des mouvements rapides des globes oculaires sous les paupières et de petits mouvements des extrémités des membres. La position Sphinx correspond au sommeil lent et l’autre phase au sommeil paradoxal.

Pour réaliser des enregistrements, il faut implanter des électrodes de façon chronique : implantation sous anesthésie, puis il faut une période de récupération, pour enfin procéder aux enregistrements.

1/ Données fournies par l’électrocorticographie EcoG :

Voir schéma d’implantation des électrodes.

Avec une fraise de dentiste, on fore un trou dans l’os. On y place une vis de cuivre (électrode), de façon plus ou moins profonde (au contact de la dure-mère ou plus profondément) puis on bouche avec du ciment dentaire.

Il faut noter qu’il n’y a pas de récepteur à la douleur dans tout l’encéphale.

On obtient un tracé caractéristique mais qui ne permet pas de faire la différence entre la phase de veille et le sommeil paradoxal. On observe un cycle veille sommeil qui se reproduit environ toutes les 20-30’ chez le chat. Le sommeil lent (SL) est interrompu par le sommeil paradoxal (SP) en général de 5 à 6’ de SP.

2/ Données fournies par le comportement :

• Electromyogramme : mesure par implantation chronique d’électrodes du tonus musculaire des muscles de la nuque. Avec ces données on put dès lors caractériser chaque phase.
• Electro-oculogramme : on place deux électrodes fines de part e d’autre d’un globe oculaire ce qui va permettre de mesurer les mouvements latéraux. Le sommeil paradoxal est caractérisé par des mouvements rapides et variés des yeux, au pont qu’on l’appelle en anglais le " rapid eye movement sleep REM sleep ". On peut aussi enregistrer le rythme cardiaque et respiratoire, qui sont variés en phase en veille et très régulier et lents pendant le SL et variés pendant le SP.

On peut aussi implanter des électrodes profondément, comme au niveau du noyau genouillé latéral NGL, qui se situe dans le thalamus. C’est un relais de la vision. On observe des pointes ponto-géniculo-occipitales qui s’appellent ainsi car elles sont formées au niveau du pont puis sont conduites vers le NGL et au cortex occipital.

On peut maintenant caractériser ces états, donc les étudier efficacement.

3/ Profondeur du sommeil :

On peut savoir à tout moment dans quelque phase se situe le sujet. Pour savoir l profondeur du sommeil, on peut essayer de réveiller l’animal dans telle ou telle phase, par mission d’un son, et voir en combien de temps il sa réveille. Mais on ne peut pas exclure le côté affectif que peuvent avoir certains sons (cri de petit… prédateur). On peut alors stimuler une zone précise, la formation réticulée mésencéphalique. On stimule ave une intensité croissante et on cherche le seuil qui provoque le réveil.

4/ Répartition relative de la veille du SL et du SP :

Ces trois états sont organisés en cycle sur 24 heures : le nycthémère ou rythme circadien. Chez les Mammifères, on généralement une organisation polyphasique du sommeil : en 24 heures, il y a plusieurs épisodes de sommeil. De plus, à l’intérieur du sommeil, , chez l’adulte, il existe un cycle, une alternance entre SL et SP.

D’un point de vue quantitatif, la proportion des états V, SL et SP sur 24 heures est caractéristique de chaque espèce, en conditions standards.

Il existe plusieurs représentations :

• Actogramme : voir schéma. Sorte de camembert quadrillé de 0 à 24h sur lequel est figuré les périodes de sommeil. Ce type de représentation est peu précis car il ne distingue pas les phases de sommeil lent et paradoxal.
• Hypnogramme : à partir des enregistrements vus précédemment, on détermine les périodes de V, SL1, SL2, SP. Voir schémas. C’est beaucoup plus précis qu’un actogramme.

On observe bien sur un hypnogramme le cycle ultradien qui est le cycle interne du sommeil.

B/ Etude chez l’homme :

1/ Données encéphalographiques :

1929 : Berger a le premier enregistrer les ondes encéphaliques. C’est un EEG et non un EcoG, car il n’est pas question d’implanter des électrodes. Comme on n'est pas directement au contact du cortex, il y a des éléments plus ou moins isolants qui provoquent environ 20% de perte du signal par rapport à l’animal. De plus, on a aussi une complexification des ondes corticales, qui accompagne une complexification du cortex. On a ainsi 4 stades de sommeil lent, et on distingue une veille diffuse et une veille attentive.

Voir schémas des EEG.

Notion d’activité synchronisée ou désynchronisée : soit une population de neurones qui ne sont pas activés au même moment. Les neurones n’auront donc pas la même activité au même moment (oscillations non synchronisées). On enregistre la somme de toutes ces activités, d’où une faible amplitude et une forte fréquence (ondes b ).

Si les neurones sont stimulés en même temps, donc synchronisés, les pics d’activités se somment donc on obtient une activité globale de forte amplitude et de faible fréquence (ondes d monomorphes).

2/ données comportementales :

On ne peut pas placer les électrodes au niveau de la nuque car souvent on dort sur le dos. On a trouvé un autre muscle dont le tonus rend bien compte de la phase de sommeil : le muscle de la houppe du menton. Comme chez l’animal, l’activité musculaire est maximale pendant la veille et disparaît pendant le sommeil paradoxal.

Les mouvements des yeux sont mesurables en plaçant des électrodes de surface et les résultats sont les mêmes que chez l’animal, de même que les rythmes cardiaque et respiratoire.

3/ organisation temporelle du sommeil dans les conditions normales :

L’organisation veille sommeil est monophasique : 16 heures de veille suivies de 8 heures de sommeil. C’est un cycle circadien. Au cours du sommeil, il y a une organisation ultradienne SL-SP-SL… En moyenne, 5 à 6 cycles se succèdent au cours de la nuit de sommeil. Le premier cycle voit une dominance en SL en durée et des épisodes de SP courts. Cette tendance s’inverse au cours des cycles. Le SP survient toujours après le SL, jamais directement après la veille, comme chez les animaux.

On réalise un hypnogramme : voir schéma.

Quantitativement, le SP représente 20% du sommeil total. C’est un pourcentage assez strict : un sujet qui aurait plus de 25% ou moins de 15% entre dans les cas pathologiques.

4/ SP et activité onirique :

1850 ; première interprétation non métaphysique du rêve : Maury. Il considérait que dans la mesure où le cerveau pouvait penser, le rêve se situait dans un état de sommeil léger. Il parlait d’hallucinations hypnagogiques.

1950 : Jouvet a mis en évidence le SP. Il a enregistré et a essayé de savoir quand on rêve, en réveillant le sujet à différents stades de son sommeil. Le sujet réveillé en SP se souvient de son rêve, et même continue à vivre son rêve. Plus on le réveille loin du SP, moins le souvenir du rêve est précis.

Le SP n’est pas réparateur au niveau homéostasique mais on sait qu’il est nécessaire.

Jouvet a réalisé des expériences qui lui ont permis de bâtir une hypothèse : le SP pourrait servir à renforcer les circuits des comportements fondamentaux. Il a travaillé pour cela sur l’écureuil, qui fait spontanément des réserves. Un jeune écureuil est élevé avec de la nourriture qu’il ne peut pas enfouir. Il ne peut pas exercer le comportement fondamental d’enfouissement. Adulte, si on le nourrit avec de la nourriture enfouissable, il développe immédiatement ce comportement. Ce comportement qui n’a jamais été entretenu activement est toujours intact.

On pense aussi qu’il y aurait pendant le SP une consolidation mnésique, pour le passage de la mémoire à court terme vers la mémoire à long terme.

5/ Structure du sommeil chez les travailleurs à horaires alternants :

Ce sont des expériences difficiles à mettre en œuvre.

On sélectionne des populations de conducteur de train, équipes de nuit du métro, de tri postal.. Les sujets sont mis en laboratoire de sommeil. Ce sont des sommeils spontanés : on ne réveille pas le sujet au milieu de son sommeil. On considèrera que les sommeils de jour sont ceux qui débutent à 6h du matin et les sommeils de nuit avant 1h. il faut que les sujets travaillent à ces horaires depuis au moins deux ans.

• Durée du sommeil : Sommeil de nuit : 8h

Cette différence est très significative.

• Organisation du sommeil :

Seuls les stades 1 et 2 sont significativement modifiés. La réduction globale du sommeil de jour sur le sommeil de nuit se fait par diminution des sommeils légers. Les stades de sommeils profonds donc réparateurs et le SP indispensable ne sont pas ou peu modifiés.

Il n’y a pas de rigidité importante dans l’organisation du sommeil.

6/ Etude du sommeil dans les grottes :

Soit dans des conditions hors du temps. Ces expériences ont été réalisées pour tenter de prouver l’existence d’une horloge interne qui règlerait le cycle ultradien sur le nycthémère. Le sujet reste plusieurs mois dans une grotte, sans aucune indication de l’heure. On enregistre son sommeil témoin avant qu’il descende, et à son retour à la surface. Dans la grotte, le sujet a des choses pour s’occuper, pour que l’ennui ne perturbe pas trop l’expérience. Quand il va se coucher, il précise si c’est pour une simple sieste ou pour une nuit (supposée). Il places les électrodes et on enregistre ses ondes cérébrales, EOG, EMG, rythmes cardiaque et respiratoire.

On peut regarder les variations des cycles ultradiens selon le nycthémère supposé par le sujet :

• Durée des cycles et des sommeils :

Première phase :

Deuxième phase :

Cela reste un cycle bicircadien mais on a rétablissement de l’alternance veille sommeil normal.

• Relation entre les durées d’activité et l’organisation du sommeil :

Première phase :

Bien que le sommeil s’allonge, les stades 1 et 2 ne changent pas. Les stades 3 et 4 augmentent proportionnellement à la durée de la veille. En retrouve les mêmes choses qu’avec les travailleurs. Ici on veille plus, il faut donc que les sommeils les plus réparateurs (SL3 et SL4) augmentent avec. Ce sont les sommeils 1 et 2 qui amènent de la souplesse en diminuant le temps global de sommeil par rapport à le veille. Ce sont sur ces stades que l’on peut jouer le plus, contrairement aux stades 3 et 4 et SP qui apparaissent fondamentaux.

Ce qui ressort de la deuxième phase est qu’il doit exister une sorte d’horloge interne qui peut régler le cycle veille sommeil sue 24 heures. On considère que le noyau suprachiasmatique pourrait jouer ce rôle.

7/ Etude ontogénique du sommeil :

a/ Chez l’animal :

Chez le chaton, on a l’impression de 2 états : il semble éveillé (même si paupières closes) ( :tétée, mouvements des pattes) et il se calme (REM, immobile) puis cela recommence. Si on fait des enregistrements au cours du premier mois, cela est confirmé : veille et sommeil paradoxal, à hauteur de 50% chacun. C’est un pourcentage énorme de SP. Cela est soit dû au traumatisme de la naissance (on devrait donc retrouver cela chez d’autres espèces) soit lié à l’immaturité du SNc.

On réalise une étude comparative entre plusieurs espèces de Mammifères :

Ce classement correspond à un ordre croissant de maturité de l’encéphale à la naissance.

La grande quantité de SP n’est pas lié au traumatisme de la naissance mais à l’immaturité du SNc. Le développement du SL est un sin de maturité du SNc.

b/ Chez l’homme :

Les enregistrements ne sont pas évidents à réaliser (les mères veulent pas). Les études sont basées sur des observations. On différencie ainsi la veille calme (yeux ouverts), le sommeil calme (SL : yeux fermés, pas de mouvements, respiration régulière), et le sommeil agité (SP : yeux fermés, REM, mouvements du corps et de la face, respiration irrégulière). On travaille aussi sur des prématurés pour montrer que tous ces signes apparaissent progressivement.

• Les deux types de sommeil : entre 28 et 36 semaines (7 et 8 mois) de gestation, apparaissent progressivement les deux types de sommeil. Les signes du SP apparaissent avant les signes du SL : REM, mouvements du corps, respiration irrégulière. Le sommeil agité est totalement organisé vers 32-34 semaines. Pour le SL, pour avoir tous les signes, il faut attendre 36 semaines. Puis le SL prend de l’importance. A la naissance, le SP prédomine sur le SL. C’est à 3 mois que cette tendance s’inverse

Les nouveau-nés humains apparaissent plus mature que le chat mais moins que le cobaye.

• Les rapports entre veille et sommeil : à la naissance, la quantité de sommeil total est de 16-17h sur 24h. A trois mois et demi, elle est de 13-14h, à 6-8 mois, de 13-14, puis diminue lentement. A la naissance, les cycles veille sommeil sont d’égale durée, sans préférence pour la nuit. Le sommeil s’étend sur 2-3h, commence par du SP, sur 40’, puis par 20’ de SL, puis SP…

A 6 semaines, les périodes de sommeil sont de 5 à 6 heures. Cette période s’allonge progressivement avec une préférence pour la nuit. Vers 3-4 mois, on a une longue période nocturne de sommeil plus quelques périodes de sommeil de jour.

1 an :

C’est encore une organisation polyphasique du sommeil.

A 4 ans, on a encore une sieste le jour.

C’est à partir de 5-6 ans que la sieste disparaît. Le sommeil a alors une organisation monophasique.

On s’est rendu compte que cette évolution se fait sans influence de l’alternance jour-nuit (grâce à des études en milieux hospitaliers..).

• Les aspects EEG : on n’a pas énormément de données. On enregistre des activités électriques même chez les prématurés. On voit apparaître les ondes corticales pendant la veille et le sommeil agité à partir de 32 semaines. Mai ces activités ne sont pas constantes pour le SL. Mais on peut très vite le différencier du SP, notamment grâce aux signes comportementaux. Mais ces activités ne sont pas les mêmes que chez l’adulte. A la naissance, on ne peut pas différencier les ondes yeux ouverts des ondes yeux fermés. Ce n’est que vers 3 mois qu’on peut observer un rythme type a (yeux fermés), mais différent encore de celui de l’adulte. Ce n’est qu’à l’âge de 10 ans qu’on a un a adulte. Pendant le SL, à deux mois, on peut observer les fuseaux, les ondes lentes étaient déjà présentes. L’activité relative à l’endormissement est très différente de celle de l’adulte. C’est seulement à trois ans que cela est pareil. L’établissement des ondes est plus ou moins long.

Chez le poisson, on peut enregistrer la veille, le SL mais il n’a pas de SP. De même pour les amphibiens et les reptiles. Les premiers signes de SP apparaissent chez les oiseaux. On a l’impression que chez tous les poïkilothermes il n’y a pas de SP et qu’il apparaît avec l’homéothermie.

On peut comparer les mammifères entre eux. On peut les classer en deux grands groupes : les chasseurs et les chassés. Les chassés sont des herbivores, qui passent beaucoup de temps à manger. Ce sont des animaux fragiles. Ils n’ont que peu de SP car c’est un sommeil profond qui rend l’animal vulnérable. Les chasseurs sont carnivores. Ils arrivent à satisfaire assez rapidement leurs besoins alimentaires. Ils sont relativement à l’abri du danger. Ils ont généralement beaucoup de SP.

II/ Etude neurophysiologique des mécanismes sommeil veille :

Pendant toute une époque, on ne connaissait qu’un seul type de sommeil, le sommeil lent. Les premières données concernent l’implication des centres hypothalamiques.

A/ Centres hypothalamiques :

Ce sont des données anatomo-cliniques.

1929 ; Von Ecomo a décrit deux types de syndromes qui portent sur le sommeil :

• Il a constaté des encéphalites céphaliques qui induisent un état comateux (sommeil irréversible) suivi de la mort. En réalisant l’histologie post-mortem des cerveaux, il a mis en évidence des lésions au niveau de l’hypothalamus postérieur. On peut alors penser qu’au niveau de l’hypothalamus postérieur se trouve un centre de veille.
• Il existe des maladies qui conduisent à des agrypnies : insomnies prolongées qui entraînent la mort du malade. L’histologie a montré une lésion au niveau de l’hypothalamus antérieur, dans la région préoptique. Cette région serait un centre du sommeil.

1939 : Hess et Ranson ont récolté des données expérimentales sur l’animal. Ils ont réalisé des lésions électrolytiques à des endroits précis, ce qui a confirmé les hypothèses de Von Ecomo.

1944 : Hess stimule électriquement l’hypothalamus postérieur, ce qui déclenche le réveil de l’animal, et la stimulation de l’hypothalamus antérieur déclenche (pas toujours) le sommeil. Cela tend à confirmer les mêmes hypothèses.

Il existerait deux centres : l’hypothalamus antérieur qui contrôle le développement de la veille et l’hypothalamus postérieur qui contrôle le développement du sommeil. Ces deux centres s’inter inhiberaient. Ce sont des mécanismes actifs et séparés.

1962 : Sterman et Clemente confirme le rôle de l’hypothalamus antérieur dans le déclenchement du sommeil (par stimulation sans lésion, grâce à l’amélioration des techniques)

B/ Concept de système réticulaire activateur ascendant et centre de la veille :

1/ Bremer 1935-38 :

Il a réalisé des transections dans l’encéphale. Il s’agit de coupes perpendiculaires au plan sagittal. Le plan sagittal correspond à l’axe de symétrie de l’animal.

Voir schéma coupes de BREMER.

1. Préparation encéphale isolé : les proportions de veille et de sommeil ne sont pas modifiées. On a tout ce qu’il faut dans l’encéphale pour que la veille et le sommeil soit réalisés.
2. Préparation cerveau isolé : (transection intercollilucaire car entre les tubercules quadrijumeaux ou collicules) on a un sommeil permanent. Ce sommeil résulte d’une déafférentation sensorielle : on a enlevé des afférences sensorielles qui arrivent depuis le pont etc qui doivent activer le cortex cérébral. Pour Bremer, ces afférences sont nécessaires pour maintenir le tonus cortical qui caractérise la veille. Avec cette interprétation, on n’a plus besoin de centres. Cette interprétation sera révisé plus tard.

Pour Bremer, les afférences sensorielles vont ‘réveiller’ le cortex. Ainsi, quand on s’endort naturellement, c’est que ces afférences s’éteignent progressivement : yeux fermés, position allongée immobile(~)…

2/ Expériences de LINDSEY (1949) :

C’est une autre approche. Au niveau du mésencéphale on peut observer des voies sensorielles particulières et une structure particulière, la formation réticulée mésencéphalique FRmés.

Voir schéma

Ils se sont dits qu’en faisant une lésion bilatérale des voies sensorielles, on doit avoir un sommeil plus ou moins important (selon Bremer). Ils ont réalisé différentes lésions sans jamais observer de variation dans la quantité de sommeil. Ils ont alors essayer de léser la formation réticulée mésencéphalique. Ainsi, on reproduit la situation de la préparation cerveau isolé. Les résultats obtenus sont une importante augmentation de la quantité de sommeil.

Il faut alors revoir les interprétations de Bremer. On a un retour aux notions de centre de la veille.

3/ Expériences de Ranson et Magoun, 1944 et de Moruzzi et Mangoun, 1949 :

Ils ont stimulé la FRmés.

Voir tracé

On obtient une réaction d’arrêt. Parallèlement à l’enregistrement de l’ECoG, on peut aussi noter des paramètres comportementaux comme le passage du myosis à la mydriase au cours de la réaction d’arrêt.

à La formation réticulée mésencéphalique semble être un centre de la veille.

4/ Propriétés de la FRmés :

1. La formation réticulée mésencéphalique reçoit des informations afférentes très diverses :on enregistre avec une macroélectrode l’activité d’une petite population de neurones de la FR. on réalise des stimulations sensorielles pour différentes modalités (vision, somesthésie, audition…). On obtient un potentiel évoqué. Voir tracé. Cela prouve que la FR reçoit un grand nombre d’informations sensorielles car on a une réponse pour une grande diversité de modalités sensorielles. C’est un système de convergence. Pour tenter de prouver que cette convergence peut se faire sur un seul neurone, on introduit une microélectrode qui va enregistrer des activités unitaires de neurones. Voir tracé. Le bilan en est que les neurones de la FRmés sont des neurones de convergence. On parle pour la FR de système réticulaire activateur ascendant. Les voies afférentes principales spécifiques (somatiques et végétatives) envoient des voies collatérales qui entrent dans ce système réticulé. Toutes ces informations prises en charge par la FR perdent leur spécificité.
2. Les efférences réticulaires : voir schéma. La stimulation de la FR augmente les activités réflexes au niveau de la moelle, et augmente aussi le tonus postural. D’une façon générale, la FR favorise l’activité motrice. Cela est accord avec son rôle supposé de centre de l’éveil. On dit que la FR a une action dynamogénique car elle favorise l’activité corticale et motrice.

La système réticulaire ascendant activateur est une sorte de compromis entre les premières notions de centre de veille et sommeil et les interprétations de Bremer. Les afférences sont nécessaires mais il n’y a pas d’effet causal sur la veille.

5/ Structures d’éveil autre que FR :

Gottesman, 1990.

On a repris les expériences de Bremer en essayant de conserver les préparations plusieurs jours pour voir s’il n’y avait pas de récupération de l’activité veille. Effectivement, après plusieurs jours, on recouvre une alternance veille – sommeil. En réalisant une transection au niveau des quadrijumeaux, on observe que l’animal récupère de la veille. Peut-être cela est dû aux afférences qu’il reste en amont de la transection (visuel et olfaction). On supprime alors ces informations et on observe quand même une récupération. On en déduit qu’il existe des centres puissants de la veille. La seule structure ‘intéressante’ qu’il reste est l’hypothalamus postérieur.

On revient en fait aux observations de Hess. Voir schémas. La FR et l’hypothalamus ne formerait qu’un seul et même centre de la veille.

6/ Reprise des expériences de lésion des centres de la veille :

Jouvet, 1991.

La problème avec les lésions électrolytiques, c’est qu’on détruit les neurones des noyaux cibles mais aussi les fibres de passage. Ce n’est pas très spécifique alors on ne peut jamais savoir si l’effet observé est bien dû au noyau ou s’il est dû aux fibres de passage. Une nouvelle technique permet de détruire spécifiquement les neurones voulus, grâce à de l’acide kaïnique ou iboténique. Le protocole utilisé par Jouvet est le suivant :

• Lésions bilatérales à l’acide iboténique dans la FRmés. Cela induit un sommeil lent uniquement pendant 24 heures après la lésion. On observe ensuite une récupération qui est presque totale au bout d’une semaine. Cela confirme le rôle de l’hypothalamus postérieur.
• Lésions de l’hypothalamus postérieurà sommeil ininterrompu pendant 24 heures après la lésion. L’animal récupère dans les mêmes temps. Cela confirme le rôle de la FR.
• Lésions de la FR et de l’hypothalamus postérieurà sommeil ininterrompu pendant 2 à 3 jours. L’animal récupère de l’éveil cortical et comportemental progressivement, ne rétablissant seulement son rythme veille- sommeil qu’au bout de 3 semaines.

La conclusion est que l’éveil cortical et comportemental est le résultat d’interactions complexes de différents centres encore souvent inconnus.

C/ Centres responsables du sommeil lent :

Il s’agit de SL car pendant longtemps (1953) on ne connaissait pas encore le sommeil paradoxal. De plus, on a longtemps pensé qu’il pouvait ne pas y avoir de centres du sommeil.

1/ Rôle du thalamus :

Quand on enregistre au niveau cortical une activité ondes lentes et fuseaux, caractéristique du SL, on enregistre dans le thalamus quelque chose de très comparable. Cela est compréhensible vu les liens étroits qu’il existe entre thalamus et cortex. La question est alors posée de savoir quelle est la source du signale : le thalamus ou le cortex ? Les nombreuses projections du thalamus dans le cortex peuvent faire penser que le thalamus est la source de ce signal de sommeil. En décortiquant l’animal( enlever le cortex), on voit qu’on enregistre toujours cette activité thalamique. Si on lèse le thalamus, on n’a plus d’activité corticale ondes lentes et fuseaux.

La thalamus est donc la structure qui engendre les ondes du sommeil. On peut alors penser qu’il constitue un centre du sommeil à part entière. On observe en le stimulant à basse fréquence des ondes lentes et fuseaux au niveau cortical et thalamique. Mais à des fréquences différentes de stimulation, on obtient des résultats différents. De plus, on ne peut vérifier si cette activité thalamique et corticale de sommeil correspond à un sommeil comportemental.

Le thalamus n’est peut être pas un centre vrai du sommeil lent.

Il existe de nombreux liens entre la formation réticulée mésencéphalique et le thalamus :

La formation réticulée va activer le thalamus ce qui va empêcher la genèse des ondes de sommeil. Cela peut expliquer les résultats pour la transection cerveau isolé. Il y a désactivation des projections réticulaires d’où la genèse des ondes de sommeil.

2/ Rôle de la région préoptique :

Elle fait partie de l’hypothalamus antérieur. On considère qu’on a affaire à un véritable centre du sommeil lent :

3/ Rôle de la région bulbo-pontique :

On réalise des transections médiopontique. Voir schéma. Cela induit une augmentation très importante des quantités de veille. Ainsi chez le chat, la veille passe de 20-50% à 70-90%. C’est bien une veille car on a une poursuite oculaire d’un objet et on peut endormir l’animal avec un barbiturique. En comparant cette préparation médiopontique avec la préparation encéphale isolé, on peut dire qu’il doit exister dans la région pontobulbaire un centre du sommeil. On réalise alors des transections étagées et on observe que jusque dans la partie antérieur du bulbe, on obtient des résultats comparables.

Ces centres du sommeil lent seraient alors situés au niveau bulbaire postérieur.

Autres exemples : quand on provoque une vasodilatation au niveau des barorécepteurs aortiques ou qu’on les stimule directement (et leurs nerfs) on provoque des stimulations endormantes qui induisent des signes de sommeil. Or ces nerfs vaguo-aortiques débouchent dans le bulbe, au niveau du noyau du faisceau solitaire. Ce noyau est un bon candidat de centre du sommeil. La lésion de ce noyau du faisceau solitaire induit une augmentation de l’éveil cortical et comportemental. Seules les lésions de ce noyau provoquent cela dans le bulbe.

Le noyau du faisceau solitaire apparaît être un centre du sommeil.

On a confirmé cela en enregistrant l’activité des neurones de ce noyau : quand l’animal va s’endormir naturellement, on a une augmentation de l’activité de ces neurones.

De plus, la formation réticulée mésencéphalique renforce l’activité du noyau du faisceau solitaire . Le noyau inhibe la FR. L’interprétation de cela est que cette relation a pour but de réguler le système pour empêcher le système d’éveil de fonctionner trop.

D/ Structures responsables du sommeil paradoxal :

Aserinsky et Kleitman 1953 mettent en évidence le SP. Il leur a fallut mettre en relation les enregistrements avec le comportement de l’animal.

On peut penser que s’il y a deux types de sommeil, il doit y avoir deux types de centres correspondant.

On a déjà vu que l’activité corticale est peu caractéristique du SP. Mais on peut étudier les REM et le tonus musculaire. Le tonus postural correspond à des voies descendantes, par le moelle épinière. On les enregistre par EMG. Les REM correspondent à l’activité du nerf moteur oculaire externe responsable des mouvements latéraux des yeux. Ce nerf se situe au niveau du pont.

On enregistre en arrière de la transection pour détecter ces signaux du SP.

Voir schéma et tracés.

La préparation pontique permet de distinguer le sommeil paradoxal et le sommeil lent par ces deux paramètres. Ainsi, on peut conclure que les centres du SP se trouvent entre le pont et le bulbe.

La préparation bulbaire induit un arrêt des REM et de l’atonie. Cela permet de conclure que les centres du SP se trouvent dans la région pontique.

Pour préciser cela, on a essayé de faire des lésions localisées à différents endroits du pont. Des lésions bilatérales dans la partie antérieure dorsale du pont (voir schéma) induisent une disparition des signes de SP.

On peut conclure que les centres du SP se trouvent dans la partie antérieure dorsale du pont.

Pour le SP, on a des signes phasiques (brefs dans le temps : REM et pointes ponto géniculo occipitales) et toniques (plus longs dans le temps : désynchronisation corticale, atonie). On s’est rendu compte que plusieurs noyau géraient tout cela dan la région antérieure du pont. Ces noyaux sont situés à proximité du locus céruleus. L’ensemble forme le complexe céruléen (le locus céruleus lui-même n’est pas en relation avec le SP). Parmi ces noyaux, le locus céruleus a et le périlocus ceruleus a semblent impliqués dans le SP. En effet, leur lésion bilatérale induit, lors du SP, le maintien de la plupart des signes sauf l’atonie. On a alors un syndrome pseudohallucinatoire : l’animal ‘vit’ ses rêves. Il s’agit souvent d’un comportement de crainte ou d’attaque. Des expériences (nourriture posée à côté) ont montré que l’animal est totalement isolé du monde extérieur pendant le SP.

Toujours dans ce complexe, le noyau parabrachialis apparaît être responsable des signes phasiques, les autres signes étant conservés après la lésion.

On a un ensemble de noyaux qui ont une certaine spécialisation.

Des études plus récentes ont montré qu’au niveau de la région bulbaire, si on enregistre dans le noyau cuneatus (relais des voies de la sensibilité générale) des activités unitaires, pendant le SP, apparaissent des inhibitions postsynaptiques et présynaptiques. Cela veut dire qu’il y aurait comme un blocage de l’efficacité de ces voies. Les informations ne peuvent plus arriver au cortex (conscience). Ces inhibitions proviennent des noyaux pontiques du SP. On repart un peu à l’idée de Bremer de la déafférentation sensorielle. Mais Bremer pensait à une déafférentation passive, or il apparaît que la déafférentation se fait activement, par le biais des centres du SP. Ce mécanisme contribue à couper l’animal du milieu extérieur, en plus de l’atonie totale. Le cerveau ne fonctionne plus que de façon isolée. C’est un état très particulier.

Il existe de nombreuses relation entre les centres du SL et ceux du SP : la stimulation du noyau du faisceau solitaire induit un SL, mais si on poursuit la stimulation, on arrive facilement à provoquer un SP. Il été montré qu’il existe des voies qui relient le noyau du faisceau solitaire au complexe céruléen.

Bilan : on aurait des centres de la veille (formation réticulée mésencéphalique, hypothalamus postérieur, etc.), du SL (thalamus, région préoptique, noyau du faisceau solitaire), du SP (région antérieur du pont, etc.) avec des connexions nerveuses qui doivent relier toutes ces structures.

A partir des années 60, on a pu mettre en évidence dans le SNc les voies des différents neurotransmetteurs :

III/ Etudes neuropharmacologiques, histochimiques, du cycle veille/sommeil :

Les amines biogènes (catécholamines (NA/DA/adrénaline) et sérotonine) ont été mises en évidence par histochimie de fluorescence (puis par immunohistochimie plus tard).

Des coupes d’encéphale exposées à des vapeurs de formaldéhyde et observées sous UV révèlent les amines biogènes fluorescentes. Les catécholamines apparaissent en jaune/vert et la sérotonine en jaune.

On a ainsi mis en évidence des groupes de neurones à NA, à DA… On trouve ces substances accumulées au niveau des terminaisons nerveuses. On a montré que si on coupe des voies, la fluorescence diminue. Cela a prouvé que ces amines biogènes sont utilisés comme neurotransmetteur par ces neurones.

A/ Les catécholamines et le cycle veille/sommeil

1/ Cartographie des catécholamines centrales :

Il s’agit de la dopamine et de la noradrénaline. On trouve ces catécholamines en noyaux pairs. Les neurones NA forment les noyaux A1 à A7 répartis dans le bulbe et le pont. Les neurones DA forment les noyaux A8 à A13 répartis dans le mésencéphale et l’hypothalamus.

Les groupes NA les plus postérieurs projettent par des voies descendantes vers la moelle. Les noyaux NA antérieurs sont composés de neurones à axone court et de neurones ascendants. Il faut noter que le locus ceruleus contient de nombreux neurones NA.

Les groupes DA A8 et A9 projettent dans le striatum. Ce sont les neurones nigro-striés (substance noireà striatum). Ils sont impliqués dans la maladie de Parkinson. La groupe A10 est appelé système mésolimbique car il projette dans le système limbique. Il est impliqué dans la schizophrénie. Les groupes DA au niveau hypothalamique, A11, A12, A13 sont impliqués notamment dans le contrôle de la sécrétion de prolactine, etc.

Les techniques d’immunohistochimie ont permis de mettre en évidence dans la région bulbaire des noyaux adrénergiques C1 et C2. C1 est situé près de A1 et C2 près de A2. Ils sont responsables du contrôle de la pression sanguine.

2/ Etudes neuropharmacologiques et neurochimiques :

a/ Adrénaline :

1954 : injection en intraveineuse d’adrénaline provoque un éveil cortical et les signes végétatifs suivent cet éveil. On savait que l’adrénaline était une hormone de la médullosurrénale. On a pensé qu’elle pouvait agir positivement sur le système réticulaire activateur ascendant et qu’à son tour ce dernier entretenait la sécrétion d’adrénaline par la médullosurrénale. Cette interprétation a été remise en question car l’adrénaline ne peut pas passer la barrière hémato-encéphalique. C’est probablement un effet indirect.

b/ Catécholamines cérébrales :

• Action sur la biosynthèse :

La tyrosine a été étudiée car on a trouvé une substance, a méthylparatyrosine a MpT, qui bloque cette enzyme, soit qui bloque la chaîne de biosynthèse de NA/DA. On a injecté de la a MpT à l’animal en enregistrant les cycles veille/sommeil :

Le blocage de la synthèse de DA/NA induit une diminution de la veille. Des dosages ont permis de montrer la corrélation entre la diminution du taux de NA/DA et celle de la veille. On peut inverser les effets de la a MpT en injectant de la DOPA qui peut passer la barrière hématoencéphalique. La DOPA est alors utilisée pour poursuivre la synthèse de DA/NA, jusqu’à ce que le stock soit épuisé.

Ces expériences montrent que NA/DA sont impliquées dans la veille (on pense à la veille plutôt qu’au sommeil).

• Les amphétamines : elles agissent en augmentant la libération de NA/DA et aussi en diminuant la recapture de ces Nt. Si on injecte des amphétamines à l’animal, on obtient un pourcentage de veille plus important que le témoin. Les amphétamines ne sont plus efficaces si l’animal a été traité par du a MpT (on ne peut pas inverser l’effet), car l’amphétamine n’agit pas sur la biosynthèse de NA/DA mais sur la libération/recapture.

On pense que les catécholamines interviennent dans l’entretien des mécanismes de l’éveil.

• Les catécholamines et le SP : on connaît des pathologies du SP : il peut survenir brutalement au cours de la veille. C’est la cataplexie, caractérisée par la perte soudaine du tonus sous l’influence d’une émotion. Ce syndrome accompagne souvent la narcolepsie, qui est une exagération pathologique du besoin de dormir. On étudie le rôle des catécholamines dans le SP sur des chiens cataplexiques. Sur ces animaux, quand on stimule les systèmes NA/DA (par amphétamines par exemple), on observe une augmentation de la veille et une diminution du SP. Si on utilise des agents déprimants de ces systèmes, on obtient les effets inverses. Les systèmes NA semblent impliqués dans la cataplexie. En effet, les inhibiteurs de la recapture de la NA ont des effets plus efficaces pour lutter contre la cataplexie, de même que les antagonistes a 2. Ces récepteurs sont des autorécepteurs, c’est à dire qu’ils agissent en freinant l’activité des neurones qui les portent. Donc des antagonistes de ces récepteurs augmentent l’activité des neurones concernés. On connaît des récepteurs sur le locus céruléus. On réalise des injections locales d’antagonistes des récepteurs a 2, ce qui a pour effet d’augmenter la vigilance et de diminuer le SP. Si on injecte des agonistes a 2, on diminue la vigilance et on augmente le SP. On sait que le locus ceruleus est un système NA et qu’il projette un peu partout (noyau ubiquitaire). En mesurant les activités unitaires de ces neurones, on remarque qu’en présence d’antagonistes a 2, leur activité augmente. De plus, pour que le SP se développe, il faut que le locus ceruleus soit silencieux.

Le locus ceruleus semble impliqué dans le développement du SP : actif, il empêche le SP de s’établir, soit un effet négatif sur les structures du SP.

D’autres arguments laissent penser que les systèmes à DA interviennent aussi, dans le même sens que la NA.

Au niveau des systèmes DA, on connaît des pathologies, comme la maladie de Parkinson (A8-A9). Ces patients ne présentent pas de troubles des cycles veille/sommeil. Certains noyaux DA hypothalamiques pourraient être impliqués dans le SP. On aurait des systèmes NA/DA qui empêcheraient le SP, et qui seraient impliqués dans la veille.

• Le locus ceruleus et la vigilance : ce noyau a des projections multiples, en direction corticales notamment et sur la FRmés. Pour essayer de montrer son rôle dans la vigilance, on a enregistré des activités unitaires dans ce noyau, chez le singe.

Animal réveillé : activité continue, mais pas forcément très régulière :

Somnolence : pauses prolongées :

Sortie de somnolence :

Il y a cessation de toute activité au cours du SP.

Le locus ceruleus doit intervenir dans l’entretien tonique de la veille. Il semble aussi pouvoir intervenir négativement sur le SP en empêchant le SP : injections locales de DOPA dans les noyaux bulbaires proches du noyau du faisceau solitaire (noyau parvocellulaire et gigantocellulaire) donnent une activation corticale et bloque le SL/SP. Ces groupes projettent sur le noyau du faisceau solitaire. C1 et C2 bloquent le noyau du faisceau solitaire.

Les noyaux préoptiques qui sont aussi des centres du SL : injection locale d’amphétamine ou DOPA donne des épisodes prolongés de veille.

On peut faire un bilan :

B/ Sérotonine et cycle de veille/sommeil :

1/ Cartographie de la 5HT centrale :

Les systèmes 5HT se trouvent en position médiane et forment les noyaux du raphé. On les trouve dans tout le tronc cérébral (bulbe, tronc, mésencéphale). Ces noyaux sont appelés B1…B9.

• Noyaux bulbaires du raphé postérieurs, qui projettent au niveau du bulbe essentiellement en direction descendante.
• Noyaux pontiques, qui projettent assez localement vers le pont et le cervelet, mais aussi vers le locus ceruleus.
• Noyaux mésencéphaliques, qui projettent en direction ascendantes, au niveau cortical (thalamus, hypothalamus, striatum…)

Le noyau du raphé dorsalis est un noyau particulier qui fait partie des noyaux mésencéphaliques du raphé.

La région préoptique de l’hypothalamus reçoit beaucoup de projections 5HT.

2/ Historique du concept de régulation indolaminergique des niveaux de vigilance :

a/ étape neuropharmacologique :

La 5HT, comme la NA/DA, ne traverse pas la barrière hématoencéphalique. On ne peut pas modifier les taux de 5HT par injections locales. On a pu agir sur ces taux en agissant sur la voie de biosynthèse :

La tryptophane hydroxylase est spécifique. On a découvert (1966) un inhibiteur, la pchlorophénylalanine pCPA.

L’action de cet inhibiteur induit une diminution du taux de 5HT.

Jouvet a réalisé des injections de pCPA :

Il faut environ 3 jours pour récupérer un taux de SL normal, de même pour le SP. La latence d’effet du pCPA est importante (24h). Cela montre que la substance n’agit pas sur le SL/SP mais qu’elle agit bien sur le métabolisme de la sérotonine.

Parallèlement, on dose la 5HT : on a des baisses spectaculaires des taux de 5HT 24h après l’administration de pCPA, puis une récupération. On a une correspondance avec la perte de sommeil.

Si on apporte par voie exogène de la 5HTP, qui passe la barrière hématoencéphalique :

On peut inverser les effets de la pCPA en apportant le précurseur manquant de la 5HT. Ces expériences font penser que la 5HT joue un rôle dans l’établissement du sommeil.

b/ Etape histochimique :

On a essayé de léser les noyaux du raphé.

• Lésions totales des noyaux du raphé : le problème c’est qu’il s’agit d’une technique très grossière. On supprime ainsi pratiquement tout le sommeil. En faisant des contrôles histologiques et en dosant la 5HT corticale, on observe une bonne corrélation entre lésion de ces noyaux à 5HT et perte du sommeil.

• Lésions partielles des noyaux du raphé : (Jouvet, 1967). On a constaté que lorsqu’on a moins de 15% de SL on n’a pas de SP. Il faut plus de 15% de SL pour qu’il y ait apparition de SP. On a constaté que la lésion des noyaux antérieurs du raphé entraîne une augmentation de la veille, soit une chute du SL. La lésion des noyaux postérieurs entraîne surtout une diminution du SP. A l’époque, on a conclu que la 5HT intervient dans le sommeil. Les noyaux du raphé antérieurs interviennent dans le déclenchement du SL alors que les noyaux postérieurs interviennent dans le déclenchement du SP.

3/ Conception actuelle du rôle de la 5HT dans les mécanismes du sommeil paradoxal :

a/ Expériences remettant en question les interprétations de Jouvet :

• Enregistrements des neurones du raphé (activités unitaires) : il apparaît que l’activité des neurones 5HT est maximale pendant la veille. Elle chute pendant le SL et disparaît pendant le SP. On s’attendait selon les interprétations de Jouvet à avoir le maximum d’activité pendant le SP/SL.
• Libération de 5HT au niveau du cortex : on montre qu’elle est maximale pendant la veille et diminue pendant le SL. Elle est nulle pendant le SP.

Jouvet revoit alors ses interprétations du rôle de la 5HT : pendant la veille, soit le maximum d’activité, il se prépare quelque chose qui va agir pendant le sommeil. C’est un effet reporté dans le temps ou effet diachronique (opposé à synchronique).

b/ Différenciation de l’effet de la 5HT sur le SL et le SP :

• Approche pharmacologique :

• • Traitement à la pCPA : induit une diminution du SL et du SP.
  • Traitement à la pCPA puis à la 5HTP : on inverse l’effet précédent.
  • Traitement à la pCPA et par des antagonistes larges des récepteurs à la 5HT (bloquent tous les récepteurs à la 5HT) : induit une diminution du SL et du SP.
  • Traitement à la pCPA, aux antagonistes 5HT et au 5HTP : il n’y a plus de récupération du SL par le 5HTP. Mais avec un certain retard (7h) on voit apparaître de nombreux épisodes de SP (pendant 10h). On arrive à dissocier l’effet de la 5HT sur le SL et sur le SP.

Pour le SP, la 5HT n’agit pas sur les récepteurs 5HT.

La 5HT provoque le développement du SL par action sur les récepteurs 5HT.

La 5HT n’agit pas directement, de façon neurotransmetteur classique, dans le développement du SP. On peut penser qu’elle va agir en déclenchant la synthèse (d’où la latence importante de 7h) d’une substance qui permet le développement du SP.

La 5HT a une action synchronique sur le SL et diachronique sur le SP.

• La privation de sommeil et le rebond de sommeil : on prive l’animal de sommeil pendant 48 heures. Dans les 24 heures suivantes, on teste les effets en fonction des interventions.

• Injections de liquide céphalorachidien : l’animal receveur est traité à la pCPA (donc pas de 5HT disponible donc pas de SL). L’animal donneur est un témoin. Cela n’induit aucun changement chez le receveur. Si maintenant on utilise comme donneur un animal privé de sommeil depuis 48h, on induit chez le receveur des épisodes de SP de 2 à 5h avec une latence de 30min. ce n’est pas la 5HT qui est responsable de cet effet à cause de la pCPA. Une substance a pu s’accumuler pendant la veille de l’animal donneur. Cette substance se retrouve dans le liquide céphalorachidien. Cette substance déclenche le SP.

On arrive à une idée cohérente :

• Le SL ne peut se faire que par action de la 5HT sur ses récepteurs.
• Le SP nécessite une substance synthétisée pendant la veille grâce à la 5HT.

c/ Les cibles tissulaires de la 5HT :

• Injections de 5HTP en intraventriculaire chez des animaux traités à la pCPA : on cherche où la 5HT est synthétisée, par immunocytochimie. On la retrouve dans les noyaux du raphé dorsalis (mésencéphale), pallidus, bulbaires, noyau tubéro mamillaires (hypothalamus postérieur) et suprachiasmatique (hypothalamus antérieur).
• Injections locales de 5HTP dans les différents noyaux, l’animal étant toujours traité au pCPA :effet uniquement dans l’hypothalamus antérieur. On essaye de préciser : on a constaté que la noyaux le plus efficace se situait au niveau de l’hypothalamus antéro latéro basal.

On a découvert un peptide qui pourrait être celui qu’on cherche pour permettre le SP :

d/ Nature du peptide responsable du déclenchement du SP :

Il s’agit du VIP : vasoactive intestinal peptide. Il jouerait un rôle comme inducteur du SP. Des injections de VIP en intraventriculaire induisent des épisodes de SP, de même si traité au pCPA. Le VIP exogène semble induire spécifiquement le SP. Le VIP endogène joue-t-il aussi ce rôle ?

On a injecté en intraventriculaire des anticorps anti-VIP ou des antagonistes des récepteurs au VIP. Cela a pour effet de bloquer le SP.

On prive un donneur de SP. Son liquide céphalorachidien est traité avec des anticorps anti-VIP. Le receveur traité au pCPA n’a pas de rebond de SP.

Le VIP semble être un puissant facteur inducteur de SP.

Existe-t-il des cycles circadiens du taux de VIP ?

On réalise des dosages par immunodéficitaire chez le rat. Pendant la période d’activité de l’animal, c’est à dire l’obscurité, on a le taux de VIP qui augmente dans le noyau suprachiasmatique et péri ventriculaire. On a l’inverse pendant la période d’éclairement soit le minimum d’activité de l’animal, comme si le VIP était utilisé pendant le sommeil.

Si on prive l’animal de sommeil, on a une accumulation très importante de VIP, qui diminue au cours du rebond de sommeil.

Le VIP pourrait être une substance hypnogène qui s’accumule pendant la veille jusqu’à un niveau critique qui déclencherait le SP.

4/ Tentative de bilan de l’action de la 5HT dans le cycle veille/sommeil :

Ces différentes inhibitions sont pour la plupart des hypothèses logiques :

• Noyaux du raphé et hypothalamus antérieurà sommeil lent donc inhibition de la Frmés et hypothalamus postérieur.
• Locus ceruleus (veille) est probablement inhibé par les noyaux du raphé…

C/ Mécanismes cholinergiques :

1/ Organisation anatomique des neurones cholinergiques centraux :

Mis en évidence par immunohistochimie. Localisés sur 3 grandes zones :

• Au niveau du télencéphale : ces neurones interviennent peu ici. Ils projettent à des niveaux très variés.
• Le groupe 27 : partie dorsale du tegmentum (au niveau du pont), qui projette sur le thalamus et le cortex. Ces neurones se trouvent partiellement dans le noyau du locus ceruleus a et dans le périlocus ceruleus a . Ils projettent aussi dans l’hypothalamus.
• Au niveau bulbaire, le groupe 28, dans la formation réticulée bulbaire, se situe essentiellement dans les noyaux magnocellulaire et gigantocellulaire. Ils projettent au niveau pontique (locus ceruleus…) et dans l’hypothalamus latéropostérieur.

• Injections intracarotidiennes (car directement vers le cerveauà peu de dilution) d’acétylcholine. On induit une activité corticale désynchronisée. (Cf. schéma), de même au niveau hippocampique où on induit une activité veille. L’Ach serait capable d’induire l’éveil cortical.
• Injections de substances anticholinestérasiques, qui empêche donc la dégradation de Ach endogène au niveau synaptique. On doit ainsi renforcer l’effet de Ach endogène. On observe la même chose que précédemment (éveil cortical). On sait maintenant que Ach agit sur ses récepteurs.
• Injections d’atropine, qui est un antagoniste des récepteurs Ach muscariniques. (Curare pour nicotiniques). On induit une synchronisation corticale permanente. On a un tracé de SL mais l’animal a un comportement éveillé. On dissocie par l’atropine l’effet comportemental de l’effet cortical.

On réalise des préparations médiopontiques, qui laissent les neurones Ach pontiques en partir antérieure. On n’aboutit pas à l’éveil.

On réalise une préparation pontique, qui laisse ces neurones Ach pontiques en arrière. On obtient une synchronisation permanente, comme pour la préparation cerveau isolé.

Cela laisse penser que les structures antérieures des neurones Ach pontiques ne sont pas capables d’entretenir l’activité corticale désynchronisée. On en vient à considérer que ces neurones constituent un système de contrôle de l’éveil cortical.

c/ Injections locales de carbachol sur la préparation pontique :

Le carbachol est un agoniste Ach muscarinique et nicotinique (non spécifique). Il induit d’une façon générale l’éveil cortical, comme l’injection de Ach (il ne faut pas oublier que les efférences sont coupées). Mais on remarque que certaines structures donnent un effet beaucoup plus important : l’hypothalamus postérieur, certains noyaux du thalamus. C’est un éveil cortical mais non comportemental. On garde le comportement associé à une préparation pontique (fente pupillaire…).

d/ Injections d’atropine :

Ne provoque pas d’éveil cortical. Cela est logique.

Et on sait que HP et TH projettent beaucoup sur le cortex.

Les neurones Ach pontiques activent le HP et TH qui activent le cortex. (En fait, on active le thalamus ce qui empêche la genèse des ondes lentes et fuseaux vpc). Le thalamus projette sur l’hippocampe ce qui entraîne la genèse des ondes q hippocampiques.

3/ Systèmes Ach et contrôle du SP :

a/ Au niveau des structures exécutives du SP :

Ce sont les structures pontiques.

• Injections de carbachol dans la formation réticulée pontique et plus particulièrement dans le complexe céruléen. On induit des épisodes de SP avec tous les signes de SP. L’effet est très rapide, de l’ordre de quelques minutes.
• Injections locales d’agonistes muscariniques : mêmes résultats dans les mêmes zones.

Ach agit sur le SP par des récepteurs muscariniques. On a constaté que l’effet est très spécifique au complexe céruléen.

• Enregistrements unitaires au niveau du complexe céruléen en présence d’un agoniste cholinergique : pour le noyau brachialis, les neurones augmentent leur décharge lorsque les PGO apparaissent (SP). On les appelle neurones PGO-on (ou plus généralement SP-on). Ces neurones sont cholinoceptifs (sensibles à Ach) : ils sont activés par Ach. Mais on ne sait pas si ce sont des neurones à Ach. Au niveau du locus ceruleus a ou du périlocus ceruleus a , on enregistre les signes toniques (comme l’atonie musculaire). Ces neurones présentent une forte activité lors des épisodes d’atonie. On parle de neurones SP-on mais uniquement pour les signes toniques du SP. Ils sont aussi cholinoceptifs. On réalise des enregistrements dans le locus ceruleus, et on observe que les neurones sont SP-off. Ce sont des neurones à NA (vpc). Ils sont cholinoceptifs (inhibés par Ach).

On réalise des préparations bulbaires pour séparer le bulbe du pont. On obtient une alternance veille sommeil normale mais avec aucun signe de SP, et aucune récupération sur 30 jours. C’est peut-être parce qu’on a empêché les neurones bulbaires d’agir sur les structures du SP (complexe céruléen pontique). On devrait alors pouvoir déclencher du SP en injectant du carbachol au niveau du complexe céruléen. Le carbachol n’a aucun effet. Les neurones Ach font plu que de moduler l’activité du complexe céruléen. Ces structures bulbaires pourraient être impliquées directement dans la genèse du SP, comme une annexe du centre SP qu’est le complexe céruléen.

Si ceci est vrai, on doit retrouver une activité unitaire qui augmente avec le déclenchement du SP, sur l’animal intact. On trouve des cellules qui présentent une hausse d’activité pendant les signes phasiques du SP et d’autres pendant les signes toniques du SP. On retrouve le même type d’activité qu’au niveau pontique.

De plus, il n’est pas impossible que les noyaux Ach bulbaires activent de façon directe le cortex. Certains auteurs considèrent que ces neurones Ach bulbaires constituent un véritable centre du SP.

La formation réticulée inhibitrice, qui constitue un relais des voies descendantes est responsable de l’atonie. Elle a une composante Ach, en étroite relation avec le complexe céruléen. Si no lèse ces connexions, le SP disparaît, ce qui indique que les neurones Ach bulbaires et le complexe céruléen sont tous deux nécessaires pour déclencher le SP.

Il faut noter qu’il existerait (pour que le système fonctionne), des inhibitions réciproques entre locus ceruleus et LCa /périLCa (SP-off ß à SP-on).

Des lésions des noyaux giganto et magnocellulaires bulbaires ont été réalisées, par des substances excitotoxiques (acide quisqualique…) qui détruisent le soma sans détruire les fibres de passage. On sait que ces noyaux contiennent des neurones Ach, 5HT (noyaux du raphé) et GABA.

• Lésion importante (60% des ces noyaux) : diminution du SP de 64% puis récupération, mais pas de différence dans l’organisation veille sommeil. Ces noyaux bulbaires n’interviennent pas dans la genèse et le maintien de la veille mais interviennent dans le SP.
• Plus il y a de neurones 5HT détruits, plus il reste de SP. Cela suggère que les neurones 5HT bulbaires vont plutôt inhiber l’apparition du SP (vpc).
• Plus il reste de neurones Ach intacts, plus on a de SP. C’est en faveur de l’existence des neurones Ach SP-on qui constitueraient un centre SP.
• Le GABA semble assurer un lien entre les cellules 5HT SP-off et les cellules Ach SP-on (inhibitions réciproques).

D/ Mécanismes histaminergiques :

Mise en évidence par immunohistochimie.

Pour traiter certaines allergies, on utilise des antihistaminergiques, qui semblaient induire un effet de somnolence. On s’est donc demandé si l’histamine avait un effet central, dans la veille.

1/ Synthèse et métabolisme :

2/ Cartographie de l’histamine :

Les corps cellulaires sont tous dans la partie postérieur de l’hypothalamus. Ces neurones projettent très largement sur l’encéphale, et surtout au niveau cortical, de façon diffuse, mais aussi au niveau de l’hypothalamus antérieur, et au niveau du noyau du raphé dorsalis (impliqué dans la veille), et jusque dans les régions bulbaires, sur le noyau du faisceau solitaire.

3/ Récepteurs à l’histamine :

H1 : largement répandus. Récepteurs postsynaptiques métabotropiques.

H2 : plutôt localisés dans les régions antérieures. Métabotropiques

H3 : autorécepteurs : l’activation de l’autorécepteur va inhiber la libération d’histamine.

4/ Histamine et cycle veille sommeil

a/ Inhibitions de la biosynthèse :

En bloquant l’histidine décarboxylase, on diminue significativement la quantité de veille et on augmente SL2 et SP. L’injection de l’inhibiteur dans les noyaux ventraux latéraux postérieurs de l’hypothalamus (corps cellulaires histamine) donne les mêmes résultats. Cela va dans le sens que l’histamine est impliquée dans la veille.

b/ Inhibiteurs de la dégradation de l’histamine :

Des injections locales dans l’hypothalamus ventro latéro postérieur donnent une augmentation de la veille et une diminution de SL2 et SP.

c/ Action sur les récepteurs :

Seuls les récepteurs H1 sont impliqués dans la modulation veille sommeil : un agoniste H1 injecté en intraventriculaire donne avec un effet dose dépendant une augmentation de la veille et une diminution de SL/SP. De même pour des injections locales dans l’hypothalamus ventro latéro postérieur. Ces effets sont réversibles.

Chez l’homme, on a utilisé des antagonistes H1 : le sujet éprouve des impressions de somnolence. Il passe plus facilement en SL1 et voit ses facultés mentales diminuer.

Toutes ces études montrent que les systèmes histaminergiques semblent impliqués dans la veille.

Synthèse des systèmes neurochimiques :

VEILLE : NA, Ach, 5HT (raphé dorsalis), Histamine (hypothalamus postérieur).

SL : 5HT (noyaux postérieurs du raphé) par action sur les récepteurs 5HT, Peptides (vpl Sleep Factor).

SP : 5HT action diachronique (VIP), Ach bulbaire.

E/ Hypothèse neuroimmunologique :

On a ms en évidence des peptides cérébraux qui peuvent jouer un rôle dans la communication neuronale. De plus, un grand nombre de ces neuropeptides sont également des substances connues comme substances immunostimulantes et peuvent réguler le sommeil.

1/ Sleep factor ou facteur S :

(Papenheimer en 1965). Il a repris des anciennes expériences (1913, Pieron) : prélèvement de liquide céphalorachidien d’animaux privés de sommeil pendant plusieurs jours et injection à des animaux témoinsà augmentation du sommeil total (on ne connaissait pas le SP). Ils en ont déduit que dans le LCR du donneur, il existait une substance hypnotoxique ou Sleep factor. Pendant plus de 10 ans, il a essayé et a réussi à purifier ce facteur et a le caractériser biochimiquement. Il s’agit d’un anhydro muranyl tétrapeptide AMTP. L’AMTP injecté à des doses micromolaires en intraventriculaire induit dans l’heure un excès de SL2.

On a vu précédemment ce rôle sur le SP. Il faut revenir sur la notion de privation de sommeil. Ici, les animaux sont privés de tout sommeil. Jouvet avait utilisé un autre système dans ses expériences. C’est le test de la piscine : le chat est assis sur un petit piédestal entouré d’eau. Il ne peut pas s’affaler (SP) sous peine de tomber à l’eau et de se réveiller. Ces animaux sont surtout privés de SP.

2/ Du Sleep factor à la théorie neuroimmune :

L’AMTP est purifiable seulement en petite quantité et impossible à synthétiser artificiellement. On utilise pour réaliser des expériences le muramyldipeptide MDP, qui du fait de son analogie, pourrait agir sur le sommeil. On a constaté que le MDP est capable de provoquer un excès de SL2, avec des délais plus importants que pour le AMTP. De plus, on déclenche une hyperthermie (effet pyrétique du MDP) mais on a montré que ce n’était pas lié avec l’augmentation de SL2.

Le MDP est une substance immunostimulante, c’est à dire qu’elle déclenche la synthèse de peptides du système de défense immunitaire. On a cherché à savoir si un de ces peptides avait un rôle à jouer sur le sommeil. Certains peptides du système immunitaire, induits par le MDP (et par l’AMTP), induisent un excès de SL : interleukine I, interféron a , Tumor necrosis factor (TNF), endotoxine, prostaglandines. On a constaté qu’il existe des interactions entre ces facteurs. Le MDP peut entrer en compétition avec les sites récepteurs à la 5HT. On peut envisager qu’une telle interaction pourrait relier la théorie sérotoninergique et la théorie neuroimmune du sommeil.

Etude des mécanismes cellulaires responsables des activités synchronisées lors du SL

I/ Variété des oscillations corticales lors du SL :

Lorsque l’animal tombe en SL, l’activité électrique peut être de 2 types : les fuseaux de sommeil, de fréquence interne 7-14 Hz, et les ondes lentes d 1-4 Hz. Récemment, un autre type d’activité corticale a été mis en évidence, les ondes très lentes 0,3 Hz. Ces trois types d’activités peuvent être enregistrées chez l’animal cerveau isolé et chez l’animal anesthésié aux barbituriques.

En 1993, Steriade a travaillé in vivo sur l’animal anesthésié. Il a émis l’idée que ces activités rythmiques résultent de propriétés cellulaires endogènes, de propriétés de réseaux et d’interactions thalamo-corticales et cortico-thalamiques. Puisque nous avons trois types d’activité, il faut savoir où elles naissent. On a vu que les fuseaux et les ondes lentes naissent au niveau thalamique. Les ondes très lentes semblent être d’origine purement corticales.

Les propriétés cellulaires endogènes sont par exemple les propriétés pacemaker de certaines cellules cardiaques (du tissu nœudal). On peut étudier ces propriétés en enregistrant en intracellulaire (car on veut enregistrer même les réponses infraliminaires, qui ne vont pas déclencher de PA), mais aussi en extracellulaire pour les PA.

Les propriétés de réseaux sont constituées d’interactions réciproques entre plusieurs neurones. Aucun n’a forcément de propriétés endogènes.

Il faut savoir qu’il existe un grand nombre de canaux ioniques, et donc un grand nombre de courants ioniques. Parmi ceux-ci :

• Courant calcique à seuil bas It : activé par une dépolarisation. Ce courant est dépolarisant et donc entrant. Ce courant est inactivé au retour au potentiel de repos. Il faut une légère hyperpolarisation pour qu’il soit désinactivé. Il pourra alors être de nouveau activé par une nouvelle dépolarisation.
• Courant Ih, porté par les ions Na⁺/K⁺. Il s’agit d’un courant entrant (gradient électrochimique du sodium plus important). Ce canal a une cinétique d’inactivation lente : il reste ouvert longtemps. Il est bloqué par le césium Cs⁺, on peut ainsi l’identifier facilement. Ce courant s’active lors d’une dépolarisation légère (-55mV) lors que les canaux voltage-dépendants Na⁺ ont besoin d’une dépolarisation plus importante. Ce courant sera d’autant plus net s’il y a eu une hyperpolarisation préalable. On le qualifie de courant pacemaker.

Tous ces canaux sont responsables de l’allure particulière des activités unitaires de chaque neurone d’un même noyau.

Les expériences ont été faites dans deux conditions, mais toujours par mesure d’activités unitaires en intracell ou activité globale en extracell :

• Animal anesthésié aux barbituriques : c’est la seule préparation qui permet d’étudier les relations thalamocorticales et corticothalamiques.
• Ou sur des tranches de thalamus (de furet) sur lesquelles on peut enregistrer des fuseaux et des ondes lentes). On peut étudier ici les propriétés endogènes cellulaires.

II/ Mécanismes cellulaires responsables des fuseaux de sommeil :

Chez l’animal intact ou anesthésié.

Sur des tranches thalamiques : macroélectrode (activité globale d’une petite population de neurones) : mêmes caractéristiques en durée, fréquence, intervalle.

Activités rythmiques naissant des propriétés réseaux :

On pose une macroélectrode qui permet d’enregistrer dans le NGL (sur tranche) et une microélectrode en intracell sur les cellule relais (du NGL= relais voies visuelles).

On peut comparer ces activités. On enregistre aussi dans le noyau périgéniculé NPG en macro ou microélectrode.

Il semble que les neurones du NPG inhibent ceux du NGL et que le NGLa des effets activateurs dur le NPG. Cela pourrait engendrer une rythmicité. Si cela est vrai, cette rythmicité doit disparaître si on déconnecte ces deux noyaux. C’est le cas. La rythmicité des fuseaux naît des propriétés de réseaux du NGL et du NPG.

La rythmicité naît d’interactions inhibitrices et excitatrices.

Une étude pharmacologique de ce réseau a été réalisée, et il s’est avéré que le système excitateur est glutamatergique (c’est le principal Nt excitateur dans le SNc). Il peut agir sur des récepteurs ionotropiques NMDA (Nméthyl D aspartate = agoniste) ou non-NMDA et sur des récepteurs métabotropiques. Ici, il s’agit de récepteurs non-NMDA. Le système inhibiteur met en jeu des récepteurs GABA, GABA-A et GABA-B. Le récepteurs GABA-A sont impliqués dans des collatérales entre les neurones du NPG et les GABA-B sont impliqués dans les synapses entre NPG et NGL.

L’activité rythmique naissant de propriétés oscillantes endogènes :

Au niveau du noyau réticulaire thalami (ce n’est pas une erreur de frappe). Les cellules ressemblent en activité aux cellules du NPG, car elles sont inhibitrices sur le NGL. Si on lèse ce noyau, les activités disparaissent ailleursà il semble être connecté aux autres noyaux (NGL…)

Si on fait une légère hyperpolarisation, il se développe des activités oscillantes de fréquence égale à celle des fuseaux.

Ik_(Ca) : la repolarisation est liée à un courant potassique calcium dépendant (lié à It).

Sous TTX (tétrodotoxine), on bloque toutes possibilités de réseaux :

On n’observe pas de PA sur les activités oscillantes qui sont donc bien endogènes.

(Le TTX bloque tous les PA qui arrivent sur le neurone, la cellule est fonctionnellement isolée).

Si on dépolarise la membrane, l’activité rythmique disparaît. Cette activité rythmique endogène est conditionnelle (d’une hyperpolarisation préalable, nécessaire à la désinactivation de It/Ih).

III/ Mécanismes cellulaires responsables des ondes lentes :

Ces ondes lentes ont une origine thalamique. Au niveau du NGL, dans certaines conditions d’hyperpolarisation, on va pouvoir enregistrer des activités endogènes oscillantes de ces neurones, activités qui sont aussi conditionnelles : si on dépolarise la cellule, on perd l’activité rythmique. On parle de mécanisme pacemaker :

• Dépolarisation lente : courant Ih qui ne peut apparaître que si hyperpolarisation préalable.
• D’où courant It sur lequel se greffent des PA sodium-potassium.

Il semble que pour une certaine hyperpolarisation, les mêmes cellules peuvent engendrer des fuseaux et des ondes lentes pour une hyperpolarisation plus importante.

L’innervation intrinsèque du thalamus :

On baigne la préparation avec NA ou 5HT ou agonistes, et on observe que l’activité devient purement tonique (et non rythmique), avec une dépolarisation générale. Ces systèmes neurotransmetteurs activent le système thalamique, tout devient tonique ce qui correspond à un état de veille. (Etant donné que le NGL est un relais des voies visuelles, il vaut mieux qu’il soit tonique). Le sommeil correspond à une diminution de la transmission NA/5HT, d’où une diminution du niveau d dépolarisation générale (hyperpolarisation) d’où genèse des ondes lentes et fuseaux selon le degré de cette hyperpolarisation.